《Poultry Science》：Multi-omics reveals co-regulation of hepatic bile acid metabolism in laying hens by host genetics and the cecal
Anaerostipes
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本研究针对蛋鸡脂肪肝出血综合征（FLHS）的防治难题，通过整合基因组、转录组、微生物组和代谢组等多组学技术，系统解析了宿主遗传（如GRID1基因）与盲肠微生物（如Anaerostipes）如何协同调控肝总胆汁酸（HTBA）水平。结果表明，HTBA与FLHS风险呈非线性关联，低HTBA增加患病风险，而适当提升HTBA可通过调节脂质代谢通路（如FXR/TGR5信号）缓解肝脂沉积。研究为通过遗传选育或微生物干预策略改善蛋鸡肝健康提供了新靶点。
在现代化蛋鸡养殖中，脂肪肝出血综合征（FLHS）已成为制约产蛋高峰期健康和生产性能的主要瓶颈。这种代谢性疾病以肝脏过度脂质沉积、组织脆弱伴出血为特征，常导致产蛋量下降甚至猝死，造成重大经济损失。尽管研究表明胆汁酸（BAs）作为胆固醇代谢终产物和信号分子，在调节脂质代谢和维持肠道-肝脏轴稳态中发挥核心作用，但蛋鸡中胆汁酸代谢的具体调控机制，尤其是宿主遗传与肠道微生物如何交互影响肝总胆汁酸（HTBA）水平，进而参与FLHS病理过程，至今尚不清晰。
为解决这一难题，中国农业大学三亚研究院的研究团队在《Poultry Science》上发表了题为“Multi-omics reveals co-regulation of hepatic bile acid metabolism in laying hens by host genetics and the cecal Anaerostipes”的研究论文。该研究通过对686只90周龄罗曼蛋鸡进行多组学整合分析，结合全基因组关联分析（GWAS）、肝脏转录组、不同肠段16S rRNA测序、盲肠代谢组以及孟德尔随机化（MR）等方法，深入揭示了HTBA的遗传和微生物调控网络，为理解FLHS发病机制和开发新型干预策略提供了重要见解。
研究团队运用了几项关键技术：首先，他们对686只纯系罗曼蛋鸡（由北京华都峪口禽业有限责任公司提供）建立了大规模样本队列，系统采集了肝脏生化指标（HTBA、游离脂肪酸FFA、甘油三酯TG、总胆固醇TC）和不同肠段（十二指肠、空肠、回肠、盲肠）及粪便的微生物样本；其次，通过全基因组重测序（Illumina HiSeq 2500平台）和RNA-seq（Illumina NovaSeq平台）分别进行宿主遗传变异和肝脏基因表达谱分析；第三，采用16S rRNA基因测序（Ion S5? XL平台）和非靶向代谢组学（LC-ESI-MS/MS系统）解析肠道微生物组成及其代谢产物；最后，利用孟德尔随机化（MR）框架推断微生物与HTBA之间的因果关系。
描述性统计与HTBA和脂肪肝分级的关系
研究人员发现，HTBA在个体间变异显著（0.76–63.84 mmol/g），且与FLHS组织学分级（健康对照组Ctrl、轻度至中度HS-I、重度HS-II）存在非线性关联。有序逻辑回归显示，低HTBA水平对应较高的FLHS风险，而HTBA升高则使患病概率向健康状态偏移，提示维持适当HTBA范围对肝脂质稳态至关重要。
宿主遗传对HTBA的调控
GWAS分析鉴定出11个与HTBA显著相关的SNPs，其中位于6号染色体2,435,887 bp的位点在MLM和FarmCPU模型中均显著，并注释到GRID1基因。肝脏中GRID1表达与HTBA呈正相关。转录组分析进一步发现，高HTBA组相比低HTBA组有893个差异表达基因（DEGs），其中COL4A3和ENSGALG000005008等基因显著下调。GO富集分析显示，DEGs显著富集于跨膜转运活性（如硫酸盐、氯离子、有机酸转运）；KEGG通路分析则提示efferocytosis（凋亡细胞清除）、肌醇磷酸代谢、磷脂酰肌醇信号和钙信号通路等与胆汁酸代谢和肝细胞稳态密切相关的途径被激活。
微生物对HTBA的调控
通过两阶段（hurdle）模型和双向Wilcoxon检验，研究筛选出8个与HTBA稳健相关的菌属，包括盲肠中的Anaerostipes、Barnesiella、Desulfovibrio等。MR分析进一步证实，盲肠Anaerostipes对HTBA具有强烈的正向因果效应（IVW β = 9.39, P = 1.4 × 10?100）。为探索其机制，团队比较了Anaerostipes阳性与阴性组的盲肠代谢组，发现阳性组中脱氢胆酸（一种典型次级胆汁酸）、氨基酸衍生物、长链脂肪酸（如硬脂酸）及脂肪酸β-氧化标志物乙酰肉碱显著上调，而芳香胺类化合物（如酪胺）下调。KEGG通路富集分析表明，Anaerostipes主要影响甘油磷脂代谢、抗坏血酸代谢和酪氨酸代谢等通路。
讨论与结论
本研究通过多组学整合阐明了蛋鸡肝胆汁酸代谢受宿主遗传（如GRID1）和肠道微生物（特别是盲肠Anaerostipes）共同调控的复杂网络。HTBA水平与FLHS风险的非线性关系强调了胆汁酸在肝脂代谢中的双向调节作用：适量HTBA可通过激活FXR/TGR5信号促进胆固醇分解和脂肪酸氧化，抑制脂质沉积；而过低HTBA则削弱这一保护效应。遗传层面，非经典基因（如神经信号相关GRID1）的参与拓展了对胆汁酸调控机制的认识；微生物层面，Anaerostipes可能通过产生丁酸盐、重塑肠道代谢微环境（如提升次级胆汁酸、增强氨基酸和脂质代谢），间接调节肝内胆汁酸合成与肠肝循环。这些发现不仅深化了对禽类胆汁酸代谢的理解，也为通过遗传选育、微生物添加剂或营养干预策略靶向调控HTBA、预防FLHS提供了理论依据和潜在靶点，对提升蛋鸡健康水平和养殖效益具有重要意义。
