《Reproductive Toxicology》：Micro- and nanoplastics and brain sexual differentiation: an emerging neurodevelopmental threat within the DOHaD framework
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本综述系统阐述了微米和纳米塑料（MNPs）作为新兴环境污染物，如何通过跨胎盘和血脑屏障，干扰早期生命关键期的神经内分泌编程，从而对大脑性别分化构成潜在威胁。文章重点探讨了MNPs作为内分泌干扰物（EDCs）和表观遗传重编程剂，通过氧化应激、神经炎症等核心机制，在发育起源健康与疾病（DOHaD）框架下对下丘脑回路及性别二态性行为的长期影响，并呼吁未来研究关注环境相关暴露剂量和性别特异性评估。
1. 引言
微米和纳米塑料（MNPs）已成为全球关注的新兴污染物，在人体血液、胎盘、肺、母乳乃至脑组织中被检出，凸显其全身生物利用度。这些颗粒尺寸微小、表面反应活性高，能够穿越胎盘和血脑屏障（BBB）等生物屏障。在发育器官中，大脑尤为脆弱。大脑的性别分化由围产期和青春期关键窗口期的类固醇激素和表观遗传信号精心编排，奠定了生殖和行为功能的性别二态性神经回路基础。发育起源健康与疾病（DOHaD）框架为理解早期生命暴露如何永久性塑造健康轨迹提供了概念视角。在此范式下，MNPs作为新型发育编程剂出现，能够诱导炎症、氧化应激和表观遗传重编程。尽管MNPs神经毒性的证据日益增多，但其在大脑性别分化过程中的性别特异性效应仍未得到充分探索。
2. 微米和纳米塑料：来源、特性与暴露
塑料碎片通常按尺寸分为大塑料、大微塑料、微塑料（MPs; 0.1 μm–5 mm） 和 纳米塑料（NPs; <0.1 μm）。MNPs可能源自较大物品降解产生的次级碎片，或作为初级颗粒 intentionally 生产用于化妆品、油漆、纺织品等。由于其尺寸微小、比表面积大，MNPs具有更高的反应活性、胶体稳定性和环境持久性。MNPs在海洋、淡水、陆地及大气环境中无处不在，并在各种食品中被检出。最常见的合成聚合物包括聚丙烯（PP）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）、聚乙烯（PE）、聚氯乙烯（PVC）等。除了颗粒本身，其毒性还受到制造过程中添加的增塑剂、阻燃剂等内分泌干扰物（EDCs）以及环境中吸附的污染物共同影响，形成“特洛伊木马”效应，放大毒性。
人类主要通过摄入和吸入途径暴露于MNPs，婴儿和儿童的单位体重暴露剂量可能更高。此外，新兴证据表明，超细颗粒可通过嗅觉通路直接进入中枢神经系统（CNS），绕过BBB，积累于嗅球和下丘脑等区域。生命早期暴露，包括经胎盘转移、哺乳期暴露等，是DOHaD框架下的主要关切点。MNPs已在人类胎盘、羊水、母乳和胎粪中被发现，证实了母婴传播途径。
3. MNPs的神经毒性潜力
MNPs被日益认为是能够穿越生物屏障并在大脑中积累的神经毒物。它们通过破坏BBB完整性、干扰突触功能和神经传递、诱导氧化应激和线粒体功能障碍、激活小胶质细胞和星形胶质细胞导致神经炎症、扰乱自噬和溶酶体功能等多种机制引发神经毒性。发育神经毒性尤为关键，在妊娠期、哺乳期等敏感窗口暴露于MNPs可干扰神经发育，导致持久的认知和行为后果。暴露途径影响其在中枢神经系统的生物分布，口服暴露主要涉及BBB易位，而吸入或鼻内暴露则可通过嗅觉通路直接运输。MNPs还可作为神经内分泌干扰物，通过其固有的理化特性及所含添加剂，干扰下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴和下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴的功能，并诱导表观遗传重编程。
4. 大脑性别分化作为关键靶点
大脑性别分化是受环境干扰物影响的最具激素敏感性和发育关键性的过程之一。该过程始于生命早期，由性腺激素的短暂激增所编排，并在青春期进一步精细化。在雄性啮齿类动物中，新生儿的睾酮高峰触发其在大脑中通过P450芳香化酶转化为雌二醇，后者主要通过雌激素受体α和β（ERα/ERβ）发挥作用。除了类固醇信号，大脑性别分化还依赖于一个严格定时的神经免疫程序，其中小胶质细胞和星形胶质细胞通过前列腺素E2（PGE2）和细胞因子依赖的途径协调突触发生。MNPs可以颠覆这一程序，例如诱导神经炎症，从而可能扭曲性别特异性回路的形成。关键的下丘脑核团，如内侧视前区（mPOA）、腹内侧下丘脑（VMH）等，其结构和功能分化易受MNPs及其添加剂的干扰，导致性别二态性神经和行为表型的改变。
4.1. 性别二态性与MNPs的差异效应
积累的证据表明，妊娠期和围产期暴露于MNPs及其化学添加剂可同时影响性腺发育和下丘脑组织，为长期的生殖和行为功能障碍奠定基础。由于MNPs具有内分泌干扰潜力，它们可以干扰雄性和雌性的生殖和神经内分泌轴。雄性后代通常表现出更明显的精子发生受损和雄激素依赖性行为障碍，而雌性后代则表现出卵泡成熟中断和动情周期不规则。这些性别二态性结果反映了类固醇激素环境、表观遗传和神经免疫调节的差异。
4.2. MNPs与性别偏向的神经发育障碍
许多神经发育和精神疾病在患病率和严重程度上表现出显著的性别差异。MNPs可能通过干扰编排大脑性别分化的相同信号通路，作为神经内分泌干扰物发挥作用。通过改变性腺类固醇合成、芳香化酶活性和受体介导的转录，MNPs可以以性别依赖的方式重塑神经回路，从而可能增加对自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷/多动障碍（ADHD）和焦虑等性别偏向疾病的易感性。
5. DOHaD视角：胎儿编程与长期风险
DOHaD范式强调，在发育关键期（特别是妊娠期和生命早期）的暴露可以永久性地编程生理系统，并使个体在以后的生活中易患疾病。在此框架下，MNPs已成为能够改变内分泌、表观遗传和神经免疫途径的强大发育应激源，这些途径共同塑造长期健康轨迹。实验证据表明，这些效应存在性别偏向。表观遗传调控是将MNP暴露与DOHaD相关结局联系起来的核心机制。此外，MNP暴露还影响微生物群-脑轴，这是连接母体环境、肠道稳态和神经发育的新兴途径。
6. 人类数据、临床意义与转化前景
尽管MNPs神经毒性和内分泌干扰的机制证据在体外和动物模型中已牢固确立，但将MNP暴露与人类不良生殖和神经发育结局直接联系起来的证据仍然有限且主要是观察性的。然而，越来越多的转化研究证实了MNPs在人类中的全身生物利用度，例如在胎盘、脐带血、母乳和胎粪中的检出。新兴的观察性研究提示MNP暴露与不良生殖或围产期结局（如出生体重降低）可能存在关联。当前的知识缺口包括直接因果关系的建立、性别特异性结局的评估等。在获得更明确的人类数据之前，可采取预防性措施减少暴露，如避免在聚丙烯奶瓶中加热婴儿配方奶等。
7. 研究缺口、挑战与未来优先事项
当前研究存在的主要知识缺口包括剂量反应关系、颗粒异质性以及性别特异性结局等方面。许多实验研究依赖于简化的暴露模型，使用高剂量的均一聚苯乙烯颗粒，未能反映真实世界的混合物或慢性低水平暴露。颗粒尺寸分布、聚合物类型等关键物理化学参数常常报告不足或表征不一致。暴露时机也是尚未充分探索的决定因素。当前文献中一个持续存在的局限是对性别作为生物学变量的考虑不足。未来的研究需要转向更现实、考虑性别因素、机制整合的研究方法，并采用多组学策略，结合神经影像学、内分泌分析和行为评估，以揭示MNP暴露与神经发育及生殖结局之间的跨层次联系。
8. 结论
MNPs对神经发育和生殖健康构成了多因素、持续性的威胁。它们通过相互关联的内分泌、氧化、炎症、表观遗传和微生物机制，影响着远超出经典毒理学范畴的分子和细胞过程。在DOHaD范式下，MNPs作为环境编程剂出现，能够以性别特异性且可能跨代的方式改变大脑性别分化和神经内分泌组织。预防MNP诱导的不良结局需要双管齐下的方法：通过协调的全球政策努力减轻环境污染，以及推进机制性的、考虑性别因素的纵向研究，以界定发育神经毒性的真实范围。
