《Frontiers in Neurology》：Very early tilt-table verticalization unmasks impaired cerebral autoregulation within 24?h after endovascular thrombectomy: a transcranial Doppler study
1 引言
卒中是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一，其中大部分为缺血性卒中。尽管再灌注治疗取得了重大进展，但患者的 functional outcomes 往往仍不理想，尤其是在大血管闭塞患者中。缺血性卒中后 prolonged immobilization 会产生一系列 adverse effects，从肺炎到肌肉量减少，这些都会阻碍康复进程。
因此，极早期 mobilization（VEM）已成为一种改善卒中后预后的策略。VEM通常定义为卒中后24小时内开始 active out-of-bed physical therapy（或 mobilization），并且比常规护理具有更高的剂量和频率。然而，VEM的临床有效性仍存争议。目前尚无明确证据表明极早期康复能改善缺血性卒中患者的 functional outcome。此外，一些试验甚至表明，过于 intensive 的早期 mobilization protocols 可能带来潜在危害。对这些研究的一个常见批评是，在 mobilization 期间未测量 cerebral blood flow（CBF）。已知健康成年人在转向直立体位时，cerebral blood flow velocity（CBFV）会下降。因此，早期 mobilization 可能导致缺血性卒中患者 cerebral blood flow 减少，增加缺血半暗带向核心梗死区的转化，从而导致更差的 functional outcome。这一点在急性卒中后时期（即使 after successful recanalization）脑自动调节（cerebral autoregulation）受损的背景下尤为重要。autoregulatory capacity 降低可能会限制大脑在体位应激期间维持稳定灌注的能力。
垂直化（Verticalization），即使用带有动态足部支撑的 robotic tilt table device 将患者置于直立体位，已被研究作为步态训练的初步步骤，以及作为亚急性卒中后阶段提供标准化 mobilization 的一种方法。它提供了一种受控、可重复且被动的 mobilization 方式，使其成为研究早期卒中后 setting 中 cerebrovascular responses 的理想模型。
为了更好地了解缺血性卒中后早期 mobilization 期间的 cerebral blood flow 和 systemic hemodynamics，我们测量了在取栓后24小时内接受早期、渐进式垂直化的患者的 CBFV 和 hemodynamic parameters。为了 contextualize 和解释卒中特异性反应，我们将这些数据与一个接受了相同垂直化 protocol 的健康、年龄匹配的成年人 reference cohort 进行了比较。
主要目的是评估缺血性卒中患者在取栓后<24小时内垂直化期间 CBFV 的变化。我们假设，与健康个体相比，卒中患者在垂直化期间会表现出更显著的 CBFV 下降和 altered systemic hemodynamic responses，这可能作为对早期 mobilization 产生 adverse response 的潜在标志。
2 材料与方法
2.1 设置与参与者
本研究是一项单中心横断面研究，采用前瞻性观察性设计。研究在苏黎世大学医院进行，符合研究方案和《赫尔辛基宣言》，并获得了苏黎世州伦理委员会（BASEC-Nr. 2020–01732）的批准。研究已在前瞻性注册。
共纳入31名健康参与者。招募了28名缺血性卒中患者。纳入标准包括：首次发生缺血性卒中，影响大脑中动脉（MCA）血管区域（远端ICA、M1、M2或M3段），在入院时通过CT或MR血管造影证实；在机械取栓后≤24小时内纳入；GCS>14；血流动力学稳定（血压：MAP ≥70 mmHg，无需使用儿茶酚胺类药物，心率50–120次/分钟）；年龄≥18岁。排除标准包括：治疗医生认为不适合尝试垂直化（例如，心肺功能不稳定）的患者；以及患有影响CBF的既往疾病（例如，脑动静脉畸形、肿瘤、高粘滞综合征等）的患者。其他排除标准包括：颞骨窗不足无法稳定探测；静脉血栓栓塞或症状性颅内出血。从医院记录中获取测量前给药的药物。从医院记录中提取梗死位置、治疗前美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分以及通过干预结束时血管造影评估的改良脑梗死治疗（mTICI）评分量化的再通成功率。卒中侧化用于指导探测半球的 selection。在垂直化前，由合格的研究人员计算NIHSS评分。
2.2 测量
我们遵循先前描述的方案。使用Sara Combilizer进行垂直化。使用Holter经颅多普勒（TCD）超声 over the Middle Cerebral Artery（MCA）测量作为 cerebral blood flow（CBF）替代标志物的 Cerebral Blood Flow Velocity（CBFV）。在健康参与者中，探测优势半球的MCA；对于卒中患者，探测患侧半球。我们的方法基于Schaafsma等人描述的方法。
使用1.5 MHz TCD探头，在46–54 mm深度探测MCA，门控长度为8–11 mm。连续记录收缩期、舒张期和平均CBFV值。为了分析，提取每秒的平均血流速度。平均脑血流速度（mean CBFV）从多普勒波形中导出，作为每个心动周期（逐搏）的时间平均最大速度。这些逐搏值被导出，并在每个体位预定义的时间窗口内取平均值。使用腕式监测仪每分钟测量一次血压（BP）和心率（HR）。将脉搏血氧仪夹子放在右手食指上，连续测量氧饱和度，每分钟记录一次。所有监测设备均经过临床使用验证并定期校准。指示参与者在整个方案过程中保持放松并限制活动。记录任何 adverse effects（例如，头晕、恶心、不适），并且所有 sessions 期间均有医生在场。
2.2.1 垂直化方案
参与者仰卧在Sara Combilizer上。一名熟练的技术人员使用1.5 MHz探头，将TCD探头放置在健康成年人的优势半球颞骨上方，或卒中患者的患侧半球颞骨上方，使用可调节的TCD头架固定，确保探头在整个方案过程中位置稳定。在0°倾斜（水平）位置记录基线CBFV 3–5分钟。随后，将受试者按顺序倾斜至-5°（头低脚高位）、15°、30°、45°和70°，在每个位置测量3–5分钟。每次倾斜后，参与者返回0°位置3–5分钟，以评估0°位置随时间的变化。最后阶段包括在70°倾斜后返回0°。体位变化以大约每秒2°的速率进行。所有体位变化都是被动的，由设备辅助，无需患者 engagement of postural muscles。指示参与者在测量期间尽可能保持不动，以 minimize artifacts。
2.3 统计分析
所有统计分析均使用RStudio软件进行。对于每个体位和每位参与者，计算平均CBFV、收缩压和舒张压、HR以及氧饱和度。排除每个体位的第一个分钟，以允许循环参数适应新体位。然后，计算每个体位的CBFV、BP、HR和氧饱和度的所有参与者的平均值和标准差。基线定义为所有参数在0°位置的最初3–5分钟。检查0°位置各阶段之间的差异，以检测整个方案过程中任何潜在的测量偏差。对于有缺失测量值的患者，所有可用的测量值都纳入统计分析。未进行缺失值插补。
使用线性混合效应模型分析重复测量值，将垂直化角度作为固定效应，参与者ID作为随机截距，以解释受试者内相关性。模型还包括组别（卒中 vs. 对照）和交互项（位置×组别）的固定效应。所有模型均根据年龄、性别和抗高血压药物使用情况进行调整。先前已显示年龄和性别对CBFV有影响。
进行了敏感性分析以评估模型的稳健性：首先，排除统计异常值（定义为标准化残差>3或< -3的值）；其次，排除所有使用抗高血压药物的参与者和患者。我们进行了额外的敏感性分析，进一步调整模型以纳入体重指数（BMI），因为这可能影响CBFV。
使用qq图评估残差的正态性，对于具有异常残差的模型，作为上述敏感性分析的一部分，测试了稳健线性混合模型。类似地，使用线性混合效应模型评估体位变化与收缩压和舒张压、HR和氧饱和度变化的关联。所有p值均为双侧，统计学显著性设定为p < 0.05。
3 结果
研究共纳入31名健康参与者。一名参与者的CBFV在-5°和15°时的测量值以及-5°时的心率因技术原因无法记录。所有其他测量值均纳入分析。两名健康参与者的TCD设备失去正确定位，记录了0 cm/s的CBFV，持续时间在2到12秒之间。这些数据点被排除在分析之外。招募了28名缺血性卒中患者。两人因颞骨窗不足被排除，一名患者因撤回同意被排除，剩下25名患者有记录测量值。一名患者的测量在45°位置后因技术困难而终止。两名患者在方案过程中多普勒探头位置发生移位，导致重复0°阶段之间的CBFV差异过大（>20 cm/s）。因此，移位后收集的所有数据均被排除在分析之外。一名患者在基线位置后发生移位，第二名患者在15°后发生移位。这些患者所有剩余的有效数据均保留用于统计分析。我们未观察到任何与研究相关的严重不良事件。
健康组和卒中组在年龄和性别方面匹配合理。尽管如此，所有分析均根据年龄和性别进行了调整，以解释任何残留偏差。两组中均有使用口服抗高血压药物的情况。两名患者在垂直化前不久接受了静脉抗高血压药物治疗。考虑到药物的持续时间，这些参与者在垂直化期间的血流动力学反应可能受到影响。
除一名患者外，所有卒中患者在取栓前进行的CT或MR血管造影均显示MCA闭塞，最常涉及M1和M2段。纳入的卒中患者均无额外的近端颈动脉狭窄或闭塞。12名卒中患者（48%）在取栓前额外接受了静脉溶栓作为桥接治疗。所有纳入的卒中患者在取栓后均显示至少 affected vessel 的 substantial reperfusion（定义为mTICI ≥2b），其中大多数实现了 near-complete or complete reperfusion（mTICI 2c-3）。取栓前的卒中严重程度各异，反映在 pretreatment NIHSS scores 的 wide range 上。取栓后和垂直化前，大多数患者表现出神经功能缺损减少。未观察到垂直化导致的严重不良事件。
CBFV、收缩压、舒张压、HR和氧饱和度的平均值和标准差如表所示。作为初步步骤，评估了所有0°阶段在整个方案过程中是否存在系统性变化。所有参数在重复的0°阶段保持稳定，表明没有 protocol drift 或时间的累积效应。为了进一步分析，仅评估了垂直化水平增加的阶段。
采用线性混合效应模型研究垂直化水平增加期间血流动力学参数的变化。在健康参与者和卒中患者中，CBFV随着垂直化水平的增加而显著下降。从30°开始下降显著。卒中患者的基线CBFV较高，尽管这种差异无统计学意义。在70°垂直化时，卒中患者的CBFV下降明显强于健康参与者。年龄和性别与CBFV的显著差异无关。口服和静脉抗高血压药物的使用与较低的CBFV相关。仅口服抗高血压药物的关联具有统计学显著性，尽管接受静脉抗高血压药物的患者样本量很小。为了评估抗高血压药物的潜在影响，进行了敏感性分析，排除所有接受抗高血压药物的参与者和患者。这并未影响结果。在残差分析中，确定了四个潜在的异常值。移除这些异常值并未改变结果。进一步调整模型纳入BMI也未改变结果。
在健康受试者中，收缩压在-5°（头低脚高位）时显著下降。在卒中患者中未观察到这种下降。除此之外，收缩压在垂直化期间没有显著变化，健康参与者和卒中患者之间也没有显著差异。
卒中患者在所有垂直化水平上的舒张压均低于健康成年人。此外，虽然在健康参与者中，从30°头高位开始，舒张压随着垂直化水平的增加而显著增加，但在卒中患者中则保持恒定。进行了敏感性分析，排除所有使用抗高血压药物的参与者和患者，这并未改变结果。为了进一步了解血压变化，我们调查了从0°倾斜到70°倾斜时，有多少患者和健康参与者符合直立性低血压的标准。直立性低血压定义为收缩压下降>20 mmHg或舒张压下降>10 mmHg。24名评估患者中有3名（12.5%）患者表现出直立性低血压，血压从基线下降到70°头高位。31名健康参与者中有1名（3.2%）表现出直立性低血压。这些参与者均未经历严重不良事件。
HR在健康参与者和卒中患者中均随着垂直化水平的增加而显著增加，两组之间无显著差异。
在45°和70°头高位时，卒中患者的SpO2与基线相比有所增加，而健康参与者则保持恒定，导致线性混合效应模型中存在统计学显著效应。由于差异小于一个百分点，可能缺乏临床相关性。总体而言，卒中患者的血流动力学参数变异性更大， evidenced by larger standard deviations。
最后，研究了CBFV的变化是否与垂直化期间舒张压的变化相关。我们使用 Pearson 相关系数评估了卒中患者和健康参与者在垂直化期间CBFV相对于基线的变化与舒张压相对于基线的变化之间的相关性。健康参与者未发现显著相关性，卒中患者也未发现显著相关性。图4显示了每位患者和参与者在每个位置的平均CBFV和舒张压的图形概览。
4 讨论
本研究的目的是评估取栓后极早期（<24小时）垂直化期间，与健康对照组相比，CBFV和血流动力学参数的变化。总之，在健康成年人和卒中患者中，CBFV随着垂直化水平的增加而下降。在70°头高位时，卒中患者的CBFV下降明显强于健康成年人，表明CBF调节受损。健康参与者和卒中患者的收缩压保持相对恒定。健康参与者的舒张压随着垂直化水平的增加而增加，而卒中患者则保持恒定。总体而言，卒中患者的舒张压低于健康参与者。HR在卒中患者和健康成年人中均显著增加，组间无显著差异。两组在垂直化期间的SpO2保持恒定。在排除接受抗高血压药物治疗的个体的敏感性分析中，两组在CBFV和舒张压方面的差异仍然存在。我们没有发现证据表明垂直化期间舒张压的变化与CBFV的变化相关。
健康成年人对垂直化的CBFV和血流动力学反应与先前的报告一致。对于卒中受试者，已有研究表明在卒中后超过24小时的时间点进行垂直化时，CBFV会下降。在这项研究中，只有少数患者存在大血管闭塞。抬头也获得了类似的结果。据我们所知，我们的研究首次证明了在入院时存在大血管闭塞的高风险组中，以及在取栓后超急性期<24小时内进行垂直化时，CBFV会下降。这些效应是在尽管大多数患者成功再通（mTICI评分：92%为2c-3）的情况下观察到的。
越来越多的证据表明，卒中后血压调节被打乱，包括直立性低血压的高发生率。Carvalho等人在卒中后48小时动员期间测量舒张压，发现卒中患者的舒张压增加幅度小于健康成年人，尽管这在统计学上不显著。
我们将卒中患者更显著的CBFV下降解释为动态脑自动调节（dynamic cerebral autoregulation）受损的证据。重要的是要注意，只有在血管直径不变的情况下，CBFV的变化才代表 cerebral blood flow（CBF）的变化。已有研究表明，至少在模拟直立状态下，MCA是这种情况。因此，可以假设CBFV的变化代表直立状态下的CBF。垂直化期间CBFV下降是因为 cerebral perfusion pressure 随着动脉脑压的下降而下降，这是由于直立体位下静水压下降所致。在健康人群中，脑自动调节旨在 counteract 这种 cerebral perfusion pressure 的下降，试图通过降低脑血管阻力来保持CBF和CBFV恒定。已有研究表明，卒中后患者表现出CBF调节受损，无法对 cerebral perfusion pressure 的变化做出充分反应。提出的机制包括小动脉血管痉挛、血管扩张剂活性降低以及坏死组织代谢需求减少。还有越来越多的证据表明，尽管完全再通，卒中患者可能在受影响区域显示不完全再灌注（“无复流现象”）。我们假设，由于这些机制，卒中患者在垂直化期间无法充分降低脑血管阻力，导致CBF和CBFV不成比例地下降。
我们假设缺血性卒中患者与健康参与者之间舒张压的差异是由于外周血管阻力调节受损所致，因为已有研究表明舒张压与全身血管阻力密切相关。在人类和小鼠中的研究均表明，缺血性卒中可能导致外周血管阻力调节缺陷。直立性低血压（定义为收缩压下降≥20 mmHg或舒张压下降≥10 mmHg）的频率在卒中队列（12.5%）中高于健康组（3.2%）。CBFV和舒张压变化不相关这一事实表明，脑和全身血管控制存在 distinct, parallel impairments。
先前关于VEM的试验未能显示极早期动员在有利功能结局（mRS 0–2）方面的平均益处。在VEM期间CBFV强烈下降的患者，可能因低灌注而无法获益甚至恶化。CBFV监测可能有助于识别此类患者，并可能成为更好患者分层的一种方法。重要的是，受损的脑自动调节与更差的功能结局相关。
类似地，受损的血压调节，特别是直立性低血压，与卒中复发相关。早期发现血压调节异常可能支持风险分层和预防策略。我们的垂直化方案可用于识别风险患者。
本研究的一个局限性是未能控制可能影响血管反应的抗高血压药物。我们试图通过从分析中移除所有服用抗高血压药物的患者和参与者来解决这个问题，但这并未改变结果。另一个未控制的因素是卒中患者在取栓期间接受的丙泊酚麻醉。由于患者在取栓后最早10.4小时就进行垂直化，麻醉对血流动力学参数可能仍有影响。考虑到丙泊酚的半衰期短（1至3小时）以及短时间干预后对血流动力学参数的轻微影响，我们认为这种影响很小。
另一个缺点是我们标准化的垂直化方案可能缺乏现实世界的泛化性。Sara Combilizer椅子可以减少头部运动，这很重要，因为Holter TCD测量在设备移动时会出现伪影。传统动员期间通常无法完全控制头部固定，这可能会加剧垂直化期间CBF的下降。因此，结果可能高估了传统动员对CBF的影响。
此外，垂直化期间未测量呼气末CO2（end-tidal CO2）。因此我们无法研究垂直化是否诱导了参与者和患者过度通气，这一因素可能导致脑血管收缩和CBFV降低。另外，个体对体位变化的敏感性可能影响了结果。最后，重要的是要注意我们并未直接评估脑自动调节。这可以在未来的研究中使用 dedicated techniques（例如传递函数分析）来完成。
总之，取栓后的缺血性卒中患者在早期垂直化期间表现出与健康成年人相比显著更大的CBFV下降和受损的舒张压反应。患者还表现出显著低于健康参与者的舒张压，并且在垂直化期间未能增加。这些发现表明早期脑自动调节和全身血管控制功能障碍。在VEM期间测量CBFV和血压反应可能有助于预测功能结局并指导个体化卒中后康复策略。未来的研究应探索垂直化诱导的血流动力学反应（包括CBFV和直立性血压变化）的预后价值，以优化个性化卒中康复。
