《Frontiers in Genetics》：Genomic and ancestral variations linked to the development of post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection in Indian populations
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本综述通过对印度人群开展首项COVID-19严重程度与急性后遗症（PASC）的基因组关联研究（GWAS），整合转录组学与多基因风险评分（PRS），揭示了神经发育、心脏功能及细胞外基质（ECM）重塑等通路在PASC发病中的核心作用，为理解长新冠的遗传基础提供了来自南亚人群的新证据。
背景
对传染病的易感性是基因组、环境和临床因素复杂相互作用的结果。COVID-19的严重程度及其急性后遗症（PASC）在个体间差异巨大，但其在印度人群中的遗传决定因素仍未得到充分探索。本研究旨在通过探索性分析，调查与COVID-19严重程度和PASC临床结局相关的候选遗传变异和生物学通路。
方法
研究对60名有COVID-19病史的个体进行了基因分型，并补充了来自Genome Asia 100K和古吉拉特生物技术研究中心（GBRC）的公开数据集。分析了两种病例-对照基因组关联研究（GWAS）模型：一是COVID-19严重程度（轻度/无症状 vs. 重度），二是针对PASC的探索性、假设生成性GWAS（存在 vs. 不存在COVID-19后并发症）。在此识别的候选基因进一步与SARS-CoV-2感染仓鼠的脑和肺组织RNA测序数据集进行比较。使用多基因风险评分算法PRSice-2估算了PASC的群体特异性遗传风险。
结果
GWAS识别出COVID-19严重程度和PASC共有的候选基因，包括CNTNAP2、WWOX和ADAMTS17，这些基因涉及细胞外基质重塑、神经和认知发育。研究发现了806个在严重程度队列和PASC队列中共享的候选基因。其中，30个蛋白编码基因与神经精神疾病相关，23个与心血管疾病相关。值得注意的是，CACNA1C、SLC8A1、GRK5、PDE4B和LRRK2在这两类疾病中均被识别，提示神经和心血管功能障碍背后潜在的分子通路存在交汇。与转录组数据的整合强化了SARS-CoV-2感染破坏的共享分子通路的作用。多基因风险分析揭示了PASC遗传易感性的显著群体特异性变异。
临床数据分析显示，预先存在的合并症如2型糖尿病、心脏病、高血压和肺部疾病显著增加了有症状COVID-19和死亡风险。年龄是死亡的重要风险因素，而性别在队列中并非显著预测因子。
在仓鼠模型中，SARS-CoV-2（Omicron变异株）感染后5周，大脑和肺组织中均观察到与PASC队列重叠的候选基因的显著差异表达，支持了人类遗传学发现的相关性。
讨论
本研究首次尝试解析印度人群中COVID-19严重程度及其长期后遗症的遗传结构。结合两种互补性GWAS和整合性转录组学分析的框架，揭示了可能 underlie 病毒后心血管和神经结局的趋同机制和生物学通路。研究结果表明，与严重急性COVID-19相关的宿主遗传因素可能导致对PASC的长期易感性。
研究在两个GWAS模型中均发现了映射到影响细胞外基质组织、囊泡运输和应激反应网络的候选基因座的变异，这些网络对于组织重塑、稳态和感染后免疫反应的调节至关重要。SARS-CoV-2感染对神经心脏轴的破坏可能导致PASC中观察到的神经和心血管等表型。
从两个队列中出现的多个候选基因座对突触组织、神经发育至关重要，例如CNTNAP2、ADAMTS17、APP、WWOX、MAGI1和MAGI2。在SARS-CoV-2感染的仓鼠大脑和肺转录组中表达显著改变且在PASC队列中也被识别的显著神经元候选基因包括CACNG3和GABRA6。PASC GWAS还识别出与髓鞘形成和细胞间连接相关的候选基因，如CNTNAP1、FBLN2和TNC。
研究还识别出在心脏和大脑中均具有已知重叠作用的基因座，例如UNC5C和CTNNA3。来自PASC队列的候选基因包括APOB、AKAP9、GRK5和KAT6A。与心脏发育和功能相关的候选基因包括RYR2、KCNQ1、RBM20、DSG2、DSP、TTN和MYH7。来自应激反应和蛋白质稳态机制的候选基因包括ATF6、CRYAB、FSTL1和ERAP1。
除了基因座层面的发现，PRS分析表明PASC的累积风险负担存在显著的群体间差异。印度人群间不同的等位基因频率分布强调了宿主基因组易感性中存在与祖源相关的异质性。从转化角度看，基于祖源信息的PRS框架可作为预测工具，优先关注病毒感染后神经心脏后遗症高风险个体。
局限性与未来方向
探索性PASC GWAS受限于其样本量，统计效力有限，需要谨慎和保守地解读。使用无PASC状态信息的群体对照存在错误分类的风险。仓鼠的样本量受伦理原则限制，转录组结果也应视为假设生成。未来研究需要结合纵向临床追踪、排除性诊断和基于生物标志物的分类，以提高PASC队列的诊断准确性和同质性。
尽管如此，本研究提供了来自印度的首批基因组学证据，将急性COVID-19严重程度的宿主遗传易感性与PASC的发展联系起来，特别是通过影响神经心脏轴的机制。人类GWAS信号与SARS-CoV-2感染仓鼠组织中观察到的转录变化相吻合，强调了慢性病毒后病理背后的保守生物学通路。这些发现主张迫切需要在整个印度和泛亚洲人群中开展更广泛的、包含多样祖源的基因组学努力，以及结合多基因易感性与临床和环境决定因素的整合风险建模策略。
