《Frontiers in Neurology》：Comparison of tenecteplase vs. alteplase in addition to thrombectomy in patients with ischemic stroke caused by large vessel occlusion within 4.5?h: a network meta-analysis
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本综述通过贝叶斯网络Meta分析，比较了血管内取栓（EVT）联合静脉溶栓（IVT）策略对急性缺血性卒中（AIS）伴大血管闭塞（LVO）患者的疗效与安全性。核心发现提示，与单纯EVT相比，替奈普酶（Tenecteplase）桥接治疗可能改善90天功能独立（mRS 0-2）结局，且相较于阿替普酶（Alteplase）展现出潜在优势趋势，而症状性颅内出血（sICH）或死亡率未见显著增加。但当前证据主要基于间接比较且替奈普酶样本量有限，结论需谨慎解读并期待更大规模RCT验证。
背景
急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内导致严重致残和死亡的主要疾病之一。对于由大血管闭塞（LVO）引起的AIS，快速有效的血管再通治疗是改善临床结局的关键。目前，血管内取栓（EVT）已成为符合条件患者的标准治疗方案，其疗效优于单纯药物治疗。然而，在EVT之前进行静脉溶栓（IVT）的桥接治疗策略，尤其是使用阿替普酶（Alteplase）或替奈普酶（Tenecteplase）的角色，仍在积极探讨中。尽管静脉阿替普酶在症状出现后4.5小时内被广泛使用，但其对大血管闭塞的再通率有限，这促使人们关注联合治疗策略。近年来，替奈普酶作为一种改良的溶栓药物，因其更长的半衰期、更高的纤维蛋白特异性以及单次静脉推注给药的便利性而显示出应用前景。为了系统比较三种再通策略——单纯EVT、阿替普酶联合EVT、替奈普酶联合EVT——的相对疗效和安全性，本研究采用了网络Meta分析（NMA）的方法，旨在整合直接和间接证据，为临床决策提供更全面的参考。
方法
本研究严格遵循网络Meta分析报告规范（PRISMA-NMA），并在PROSPERO平台进行了前瞻性注册。研究人员系统检索了Web of Science、PubMed、Cochrane Library和Embase等主要数据库，时间截至2025年5月，限定为英文发表的随机对照试验（RCT）。纳入标准包括：研究对象为发病4.5小时内的AIS伴LVO成人患者；干预措施为比较上述三种策略；主要结局指标是90天时功能独立（改良Rankin量表[mRS]评分0-2分）的患者比例，次要结局包括90天mRS 0-1分（优异结局）、症状性颅内出血（sICH）发生率和90天死亡率。
经过独立双人筛选、数据提取和质量评估（使用Cochrane偏倚风险评估工具）后，采用贝叶斯分层框架进行网络Meta分析。模型参数估计使用马尔可夫链蒙特卡洛（MCMC）方法，通过比较残差偏差信息准则（DIC）选择随机效应模型。治疗效应以比值比（OR）及其95%可信区间（CrI）表示。通过节点分裂法评估局部不一致性，并使用累积排序概率曲线下面积（SUCRA）值对治疗策略进行排序。所有分析均在R语言环境中完成。
结果
最终分析共纳入7项RCT，涉及2793名患者。其中，1290名患者接受单纯EVT，1124名患者接受阿替普酶联合EVT，379名患者接受替奈普酶联合EVT。网络关系图显示了三者之间的直接和间接比较连接。
在主要结局指标（90天mRS 0-2）方面，替奈普酶联合EVT与单纯EVT相比，显示出更高的功能独立率（OR: 1.52; 95% CrI: 1.00–2.36），但其可信区间的下限恰好为无效值1.00，表明证据强度处于临界水平。与阿替普酶联合EVT相比，替奈普酶联合EVT也呈现出数值上的优势（OR: 1.48; 95% CrI: 0.97–2.36），但差异未达到统计学显著性。阿替普酶联合EVT与单纯EVT之间未发现显著差异。
在次要结局指标中，三种治疗策略在 achieving excellent outcome (mRS 0-1)、sICH发生率以及90天死亡率方面均无统计学显著差异。然而，SUCRA排序分析显示，对于90天功能独立（mRS 0-2）和优异结局（mRS 0-1），替奈普酶联合EVT的排序概率均最高（SUCRA值分别为0.97和0.96），其次是阿替普酶联合EVT和单纯EVT。对于sICH风险，替奈普酶联合EVT的SUCRA值（0.68）略高于其他两组，提示其相对风险可能稍高，但差异不显著。单纯EVT在死亡率方面的SUCRA值（0.61）最高，提示其死亡率可能相对较高，但同样无显著差异。需要强调的是，SUCRA排序仅反映成为最佳治疗的概率，在可信区间较宽和样本量有限的情况下需谨慎解读。证据确定性评估结果显示，所有结局的证据等级均为低至极低。
讨论
本网络Meta分析结果表明，对于发病4.5小时内的AIS伴LVO患者，在EVT前使用替奈普酶进行桥接治疗，相较于单纯EVT，可能与更好的90天功能预后相关。同时，替奈普酶桥接治疗也显示出优于阿替普酶桥接治疗的趋势，尽管这一优势未达到统计学显著性。重要的是，三种策略在sICH和死亡率等安全性指标上未观察到显著差异，这为替奈普酶的安全性提供了初步支持。
本研究结果与替奈普酶潜在的药理学优势相吻合，但其结论需结合现有临床研究的异质性和局限性进行审慎解读。例如，纳入的试验在患者人群（如前后循环闭塞比例）、影像学筛选方案、阿替普酶剂量（SKIP试验使用了0.6 mg/kg的低剂量）以及sICH的定义细节上存在差异，这些都可能引入异质性。此外，直接比较替奈普酶与阿替普酶的RCT仅有一项，当前分析很大程度上依赖于间接比较，且替奈普酶治疗的患者总数仍然较少，导致相关效应估计值精度不足。所有纳入研究均为开放性试验，可能存在性能偏倚和检测偏倚。
尽管存在这些局限性，本研究通过纳入高质量RCT并采用严谨的NMA方法，为比较三种关键再通策略提供了当前最全面的证据合成。研究发现强调了替奈普酶在桥接治疗中的潜在价值，但也明确指出，要将替奈普酶确立为优于阿替普酶的优选溶栓药，尚需更多大规模、设计严谨的头对头随机对照试验来提供确凿证据。
结论
综上所述，本网络Meta分析提示，对于发病4.5小时内的AIS伴LVO患者，相较于单纯EVT，替奈普酶桥接治疗可能带来更好的90天功能恢复，并且其效果可能优于阿替普酶桥接治疗，且未观察到额外的安全性风险。然而，由于当前证据主要基于间接比较、替奈普酶样本量有限以及部分效应估计值可信区间较宽，这些发现应被视为初步和探索性的。未来的研究重点应放在开展大规模、多中心的随机对照试验上，以验证替奈普酶在急性卒中桥接治疗中的有效性和安全性，从而为临床实践指南的制定提供坚实依据。
