《Frontiers in Immunology》：Efficacy of neoadjuvant immunochemotherapy in locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: a prospective cohort study with propensity-score matching
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本研究为一项前瞻性队列研究，通过倾向评分匹配（PSM）和重叠加权（OW）方法，证实了对于局部晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，新辅助免疫化疗（nICT，方案：顺铂+白蛋白紫杉醇+信迪利单抗）相较于直接手术，能显著改善患者的无进展生存期（PFS；HR=0.31）和总生存期（OS；HR=0.42），且安全性良好，为ESCC的围术期治疗提供了高等级循证医学证据。
背景
食管癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，其中鳞状细胞癌（ESCC）是主要的组织学类型，占比超过90%。大多数患者确诊时已处于局部晚期，肿瘤常侵犯周围组织或伴有区域淋巴结转移，这使得直接手术切除具有挑战性且预后较差。因此，术前新辅助治疗对于改善患者结局具有重要意义。当前，新辅助放化疗（nRCT）被认为是标准新辅助治疗方案，但其可能增加手术难度和术后并发症风险，在中国患者中的应用相对有限。近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗在食管癌一线治疗中取得显著成功，为新辅助免疫联合化疗（nICT）提供了理论依据。
方法
本研究为一项在济宁市第一人民医院胸外科进行的单中心、非随机、前瞻性对照临床试验（2020-2025年），注册号为ChiCTR2100044427。共纳入623例II-IIIB期ESCC患者，其中192例接受新辅助免疫化疗（nICT：顺铂75 mg/m2，白蛋白紫杉醇260 mg/m2，信迪利单抗200 mg，至少2周期）后行手术治疗，431例接受直接手术治疗。由于非随机设计，两组基线特征（特别是TNM分期）存在不平衡。为控制混杂偏倚，研究采用倾向评分匹配（PSM，1:1匹配，卡钳值0.1）和重叠加权（OW）进行基线平衡。匹配变量包括性别、年龄、吸烟、饮酒、肿瘤部位、临床T分期、临床N分期、手术时间、术中出血量、肿瘤分化程度、切缘状态和术后辅助治疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。统计分析使用R软件（版本4.4.1），生存分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型。
结果
在PSM前，nICT组患者T3-T4期（95.8% vs. 88.3%）和N1-N2期（58.9% vs. 25.3%）比例显著高于直接手术组。PSM后成功匹配144对患者，所有协变量的标准化均数差（SMD）均<0.1，表明基线达到良好平衡。
生存分析显示，nICT组相比直接手术组显著改善PFS和OS。PSM后分析结果：nICT组PFS显著延长（HR = 0.31, 95% CI: 0.19–0.50, P < 0.001），1年和3年PFS率分别为88.8%和84.3%，而直接手术组为68.1%和52.8%。nICT组OS也显著改善（HR = 0.42, 95% CI: 0.24–0.73, P = 0.002），1年和3年OS率分别为94.8%和84.7%，直接手术组为89.6%和65.2%。
作为敏感性分析，重叠加权（OW）后结果保持稳健：PFS的HR为0.37（95% CI: 0.24–0.58, P < 0.001），OS的HR为0.62（95% CI: 0.39–1.00, P = 0.033）。多因素Cox回归分析进一步确认，新辅助治疗是PFS（HR = 0.33, P < 0.001）和OS（HR = 0.58, P = 0.026）的独立保护因素。此外，肿瘤分化程度和手术时间也是生存的独立影响因素。
讨论
本研究通过严谨的统计学方法处理了非随机设计带来的偏倚，证实nICT可显著改善局部晚期ESCC患者的生存结局。其疗效可能与免疫检查点抑制剂（ICI）在术前激活机体抗肿瘤免疫、清除微转移灶的机制有关。研究结果与KEYNOTE-181、CheckMate 648、JUPITER-06等关键研究显示的免疫治疗在晚期食管癌中的疗效相呼应，并将免疫治疗的优势拓展至围术期阶段。与历史对照相比，nICT的生存数据不劣于甚至优于新辅助放化疗（如NEOCRTEC5010研究）或新辅助化疗（如JCOG1109研究中的DCF方案），且可能具有更好的安全性 profile 和更低的手术难度。
然而，本研究存在局限性，主要为非随机设计，尽管应用了PSM和OW，仍可能存在未测量的混杂因素。此外，少量病例失访（12/635, 1.9%）可能引入偏倚。因此，结论仍需前瞻性III期随机对照试验进一步验证。
结论
对于局部晚期食管鳞状细胞癌患者，采用信迪利单抗联合化疗（顺铂+白蛋白紫杉醇）作为新辅助治疗方案，继之以手术，是一种安全有效的治疗策略。与直接手术相比，该方案能显著提高术后无进展生存期和总生存期，为局部晚期食管癌的综合治疗提供了新的重要证据。
