《Cellular Oncology》：CDK12 and CDK13 in oncology: from RNA regulation to therapeutic targeting
编辑推荐：
本综述系统梳理了细胞周期蛋白依赖性激酶12（CDK12）和13（CDK13）在基因调控、基因组稳定性及癌症生物学中的独特与重叠功能。文章重点阐述了这两种激酶如何通过调控RNA聚合酶II（Pol II）的C端结构域（CTD）磷酸化，耦联转录延伸与DNA损伤应答（DDR），从而在多种恶性肿瘤中扮演双重角色（癌基因与抑癌基因）。作者深入探讨了针对CDK12/13的抑制剂、降解剂等新兴治疗策略，及其与PARP抑制剂等的协同致死效应，为精准肿瘤治疗提供了新的视角和靶点。
CDK12和CDK13是细胞周期蛋白依赖性激酶家族中负责转录调控的关键成员，它们与细胞周期蛋白K（Cyclin K）形成复合物，通过磷酸化RNA聚合酶II（Pol II）的C端结构域（CTD），在转录延伸、共转录RNA加工（如剪接和多聚腺苷酸化）以及DNA损伤应答（DDR）中发挥核心作用。它们的失调与多种癌症的发生、发展、转移及治疗耐药密切相关。
生理功能
CDK12和CDK13通过动态磷酸化Pol II CTD的不同丝氨酸（Ser）和苏氨酸（Thr）位点（如Ser2和Thr4），确保长基因（尤其是那些参与DDR的多外显子基因，如BRCA1、ATR、FANCD2等）的完整转录。它们还参与启动子近端暂停释放、剪接调控以及3‘端加工，防止基因内部多聚腺苷酸化（IPA）导致的转录本截短。此外，CDK12还能磷酸化4E-BP1，促进与翻译起始相关的mRNA结合，从而影响DDR和细胞周期蛋白的翻译。
在癌症中的双重角色
CDK12/13的功能具有高度的情境依赖性。在某些癌症（如HER2阳性乳腺癌和胃癌）中，CDK12/CCNK基因座扩增或过表达会增强PI3K-AKT和WNT信号通路，起到癌基因的作用。相反，在卵巢癌和转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中，CDK12的截短突变或缺失会导致同源重组（HR）相关基因转录缺陷，引起基因组不稳定性（如串联重复），产生“BRCAness”表型，从而发挥抑癌基因的功能。这种功能丧失使肿瘤对PARP抑制剂等DNA损伤药物敏感。值得注意的是，慢性CDK12缺失的肿瘤可能通过CDK13等补偿机制部分恢复HR功能，这解释了为何部分CDK12突变肿瘤对PARP抑制剂单药治疗反应有限。
CDK12与肿瘤免疫原性
CDK12失活导致的基因组不稳定性会增加肿瘤新抗原负荷，并可能通过调节PD-L1（CD274）的剪接以及激活cGAS-STING先天免疫通路，塑造免疫抑制性肿瘤微环境，从而影响免疫检查点阻断疗法的疗效。
在不同癌症类型中的具体作用
- •
前列腺癌：CDK12双等位基因截断突变与基因组疤痕、新抗原产生及对免疫疗法的潜在反应相关。CDK13的补偿作用是治疗耐药的一个机制。
- •
乳腺癌：CDK12与ERBB2（HER2）共扩增，驱动肿瘤发生和曲妥珠单抗耐药。CDK12/13抑制可逆转PARP抑制剂耐药。
- •
卵巢癌：CDK12突变导致HR缺陷，CDK12/13抑制剂（如THZ-531）与PARP抑制剂具有协同致死作用。
- •
尤文氏肉瘤：EWS/FLI1融合癌蛋白使肿瘤细胞依赖CDK12来维持DDR基因表达。
- •
肝细胞癌：CDK12过表达与不良预后相关，其抑制与索拉非尼具有协同作用。
- •
急性髓系白血病：癌细胞，包括维奈托克耐药模型，对CDK13抑制表现出特异性依赖。
靶向治疗策略
针对CDK12/13的治疗策略已从早期的广谱CDK抑制剂（如dinaciclib）发展到高选择性的共价抑制剂（如THZ-531）、分子胶降解剂（如SR-4835、CR8）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC，如BSJ-4-116、YJ9069）。这些药物通过抑制激酶活性或诱导CDK12/13-cyclin K复合物降解，下调DDR基因表达，诱导“BRCAness”表型，从而与PARP抑制剂、DNA损伤药物或免疫疗法产生协同效应。
展望
CDK12和CDK13是连接转录调控、基因组稳定性和肿瘤免疫微环境的关键节点。对其功能的深入理解以及高效特异性抑制剂的开发，为针对具有特定基因组改变（如CDK12失活或扩增）的癌症提供了精准治疗的新机遇。未来的挑战在于厘清CDK12与CDK13功能的重叠与差异，克服适应性耐药，并将这些发现成功转化为临床实践。
