促卵泡激素与绝经后女性认知衰退及脑淀粉样蛋白沉积的关联性研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Follicle-stimulating hormone linked to cognitive decline and amyloid burden in postmenopausal women

本文首次在涵盖认知正常老化至阿尔茨海默病（AD）痴呆谱系的绝经后女性中，系统探讨了血清促卵泡激素（FSH）与雌二醇（E2）水平同认知功能及脑淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积（通过淀粉样蛋白正电子发射断层扫描量化）的差异性关联。研究揭示，较高的FSH水平（而非较低的E2）与较差的认知表现和更严重的脑Aβ沉积显著相关，提示FSH可能是老年女性Aβ沉积和认知衰退的关键风险因素，为AD的激素干预提供了新靶点。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知功能障碍和日常生活活动能力受损。女性患AD的风险显著高于男性，估计风险是男性的两到三倍。绝经期的激素变化被认为是潜在因素。绝经过渡期以雌二醇（E₂）水平下降和促卵泡激素（FSH）水平升高为特征。传统观点认为，绝经后卵巢雌激素合成急剧下降，血清E₂降低是女性AD易感性的主要内分泌联系。然而，新出现的证据表明，升高的FSH——而非低E₂——可能与炎症、脂质和血管途径协同作用，促进脑Aβ沉积和神经变性。临床前研究表明，FSH直接作用于海马和皮层神经元，加速Aβ和tau蛋白沉积，导致认知能力下降。但关于激素变化与AD病理之间关系的人类研究结果存在矛盾，部分原因可能是既往研究未使用基于生物标志物的AD诊断方法。

材料与方法

本研究共纳入884名60岁及以上的绝经后女性参与者，来自天主教老龄化脑成像（CABI）数据库。参与者根据认知功能分为三组：认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）和AD痴呆。所有参与者均完成了韩国版阿尔茨海默病注册联盟（CERAD-K）神经心理学测试组合。排除标准包括可能引起认知障碍的全身性疾病、严重听力或视力障碍、其他神经系统疾病、显著脑血管疾病、影响认知功能的药物使用史、MRI禁忌症以及接受过激素替代疗法。

脑Aβ沉积通过¹⁸F-氟比他莫（¹⁸F-FMM）淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（A-PET）进行视觉分析和定量评估。使用SCALE PET软件基于Desikan–Killiany图谱计算六个皮质感兴趣区域（额叶、外侧颞叶、顶叶、前扣带皮层、后扣带皮层/楔前叶和纹状体）的标准化摄取值比（SUVR），以脑桥为参考区域。全球SUVR为这些区域SUVR的平均值。使用放射免疫分析法测定单次血清样本中的FSH和E₂水平。对于低于检测限（4.0 pg/mL）的E₂值，主要分析中赋值3.90 pg/mL，并进行敏感性分析。同时进行载脂蛋白E（APOE）基因分型。

统计分析方法包括方差分析（ANOVA）、协方差分析（ANCOVA）、卡方检验、Pearson相关、偏相关、逻辑回归、线性回归以及以全球平均SUVR值为中介变量的中介分析，均调整了年龄和APOE ε4携带状态等协变量。

结果

基线人口统计学和临床数据

884名参与者的年龄、教育程度和APOE ε4频率在各组间存在显著差异。CN组更年轻、受教育程度更高。CERAD-K总分在CN组最高，MCI组次之，AD痴呆组最低。

FSH、E₂与AD临床分期

血清FSH水平存在显著的组间差异。AD痴呆组FSH水平最高，其次为MCI组，CN组最低。这种差异在调整年龄后仍然显著。相反，血清E₂水平在三组间无显著差异，调整年龄后亦然。

FSH或E₂与神经心理学测量的关联

在调整年龄后，FSH水平与CERAD-K总分及其执行功能、语言功能、MMSE、视觉空间功能和记忆等子领域得分均呈负相关。而E₂水平与CERAD-K总分或任何神经心理学子领域均无显著关联。

FSH或E₂与脑Aβ沉积的关联

在367名完成A-PET的参与者中，Aβ阳性组（Aβ+）的FSH水平显著高于Aβ阴性组（Aβ-），但两组E₂水平无差异。FSH水平与全球SUVR以及额叶、顶叶、后扣带皮层/楔前叶、外侧颞叶和前扣带皮层的区域SUVR均呈正相关。E₂水平与全球或任何区域SUVR均无显著关联。在CN和MCI亚组分析中，也观察到Aβ+组FSH水平高于Aβ-组，且FSH与全球SUVR正相关，而E₂无此关联。

FSH、年龄、脑Aβ沉积和神经心理学测量之间的关联

中介分析显示，FSH水平对CERAD-K总分的直接影响不显著，但其通过全球平均SUVR值（即脑Aβ负担）对认知分数的间接影响（中介效应）显著。逻辑回归分析确定APOE ε4和FSH水平是脑Aβ阳性的显著影响因素，而E₂和年龄不是。线性回归分析同样显示APOE ε4和FSH是全球平均SUVR值的显著预测因子。FSH与Aβ阳性之间的关联不受APOE基因型或年龄的显著调节，且在APOE ε4携带者和非携带者中均一致。

敏感性分析

使用检测限一半的值（2.0 pg/mL）替换低于检测限的E₂值，或排除这些参与者后，敏感性分析结果与主要发现一致，即E₂水平在不同AD临床分期或Aβ沉积状态间无显著差异，而FSH的关联仍然显著。

讨论

本研究首次在从认知正常老化到AD痴呆的绝经后女性中，探讨了FSH、E₂、AD临床分期和脑Aβ沉积严重程度之间的关联。结果表明，AD病理与FSH水平相关，而与E₂水平无关。FSH水平升高与较差的认知表现和更严重的全局及区域性脑Aβ沉积相关，且FSH对认知功能的影响是通过脑Aβ负担介导的。FSH和APOE ε4是脑Aβ沉积的独立风险因素。

这些发现支持了新兴观点，即绝经后女性AD风险增加可能与FSH升高密切相关，而非传统认为的E₂缺乏。FSH可能通过直接作用于神经元上的FSH受体、影响脑能量代谢、或与血管功能障碍相互作用等机制促进AD病理。本研究缺乏绝经年龄数据、tau病理生物标志物、详细血管风险因素信息，且为横断面设计，是其主要局限性。

结论

高FSH水平（而非低E₂水平）与老年女性脑Aβ负担增加和认知能力下降相关。FSH可能是脑Aβ沉积和认知衰退的关键风险因素，提示针对FSH的干预措施可能为预防或延缓AD发病提供新的途径。未来需要纵向和干预性研究来验证这些发现并阐明其潜在机制。