《Natural Product Reports》：Discovery, bioactivities and biosynthesis of spirooxindole alkaloids
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本综述系统梳理了截至2025年8月的螺氧化吲哚生物碱（SOAs）研究进展，涵盖其广泛分布（放线菌、蓝细菌、真菌、植物、动物）、复杂多样的化学结构、显著的生物活性（如抗菌、杀虫、抗癌、抗炎、神经保护）以及独特的生物合成机制（重点阐述细胞色素P450酶和黄素依赖单加氧酶（FMO）催化的半频哪醇重排等关键步骤），为药物发现和农业应用提供了重要理论依据和资源宝库。
螺氧化吲哚生物碱（SOAs）是一类具有独特螺环结构的天然产物，其核心特征是一个氧化吲哚单元通过螺碳原子与另一个杂环体系相连。这类化合物广泛存在于放线菌、蓝细菌、真菌、植物乃至无脊椎动物中，因其复杂的化学骨架和多样的生物活性而备受关注。
结构多样性的宝库
SOAs的结构多样性令人惊叹。从来源看，植物是SOAs最丰富的来源，已报道超过400种，主要集中分布于Alstonia、Mitragyna/Uncaria、Gelsemium、Gardneria等属。真菌来源的SOAs同样种类繁多，并常包含独特的结构单元，如双环[2.2.2]重氮辛烷骨架（见于brevianamides, paraherquamides, notoamides等）、环戊烷哌啶单元（如citrinadins, cyclopiamines）以及二酮哌嗪 moiety（如spirotryprostatins）。放线菌和动物来源的SOAs虽然数量相对较少，但其结构也各具特色，如cyanogramide（7）和orbicularisine（558）。
显著的生物活性谱
SOAs表现出广泛的生物活性，使其在医药和农业领域具有巨大潜力。
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抗菌抗病毒：Amoenamide C (70) 对P. aeruginosa具有强效抗菌活性（MIC 1 μg mL-1）。Sclerotiamide (55) 是首个非肽类天然产物ClpP激活剂。某些SOAs还对HSV-1和HIV显示抑制活性。
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杀虫驱虫：Brevianamide A (14)、Sclerotiamide (55)、Notoamide B (49) 对多种农业害虫（如H. armigera）有显著杀虫效果。Paraherquamide A (23) 对多种寄生线虫（如H. contortus）具有高效的驱虫活性。
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抗肿瘤：多种SOAs如cyanogramide (7)、notoamides A (47) 和 B (49)、waikikiamide C (83) 等对多种癌细胞系表现出细胞毒性。其螺(oxindole-3,3'-pyrrolidine)核心结构可作为p53-MDM2相互作用的有效抑制剂模板。
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抗炎与神经保护：Rhynchophylline (6) 通过抑制MAPK/NF-κB通路、激活Nrf2/ARE通路等发挥抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，对脑缺血、偏头痛、阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病模型显示出保护作用。Mitraphylline (201) 能抑制促炎因子释放。
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心血管系统作用：Isorhynchophylline (193) 对高血压引起的心肌应变有保护作用，并能治疗心脏肥大。Cycloexpansamine A (82) 是蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）的抑制剂，有望用于治疗2型糖尿病和肥胖。
独特的生物合成机制
SOAs生物合成中最引人入胜的环节是螺环的形成，其主要由细胞色素P450酶和黄素依赖单加氧酶（FMO）催化，通常涉及半频哪醇重排。
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P450酶催化途径：例如，在cyanogramide (7) 的生物合成中，CyaH催化自由基/碳正离子机制，导致C9-C10键迁移形成螺环。在spirotryprostatins B (110) 和 G (117) 的形成中，FtmG通过两步羟基化/脱水/重排过程催化螺环化。植物中，MsCYP72056能将hirsuteine (577) 和akuammigine (582) 分别转化为corynoxeine (195) 和uncarines等SOAs，可能涉及环氧化物中间体。
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FMO催化途径：在paraherquamides生物合成中，PhqK通过催化吲哚C2=C3的α-面环氧化，随后环氧化物开环形成C2-羟基碳正离子，并通过反向异戊烯基从C2到C3的迁移完成螺环化，生成3R构型的螺氧化吲哚。在citrinadins生物合成中，CtdE则催化底物 (595) 的β-面环氧化，最终形成3S构型的螺氧化吲哚，展示了进化上的分支。Notoamides的生物合成在不同真菌中存在差异，not/not′基因簇中的NotI/I′能将stephacidin A (615/616) 转化为notoamide B (49/50)，而spe基因簇中的SpeF和SpeG则可能形成代谢区室，协同催化notoamide E (610) 经由环氧化、IEDDA反应和重排生成notoamide B (50)。
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其他机制：Brevianamide A (14) 的生物合成则涉及BvnB催化的环氧化、BvnD催化的羟基化/脱水形成二烯、BvnE催化的立体特异性半频哪醇重排，最后自发发生分子内Diels-Alder环加成形成螺环。
结论与展望
螺氧化吲哚生物碱是一个结构多样、生物活性显著且生物合成机制独特的天然产物家族。截至2025年8月，已有超过560个天然SOAs被分离鉴定。对其生物合成途径，特别是螺环形成机制的深入理解，不仅揭示了自然界的化学创造力，也为通过合成生物学策略高效获取这些珍贵分子、以及基于机理进行结构优化和药物开发奠定了坚实基础。未来的研究将继续借助启动子工程、CRISPR基因编辑和基因组挖掘等先进技术，发掘更多结构新颖、活性优异的SOAs，并进一步阐明其复杂的生物合成网络，特别是在植物中的生物合成路径。这些研究将为创新药物和绿色农药的研发提供持续的动力和宝贵的资源。
