SIRT3通过NAD+合成通路限制肠上皮细胞功能在结直肠癌中的作用机制

《Advanced Science》：NAD+-Dependent Enzyme SIRT3 Limits Intestinal Epithelial Cell Functions Through NAD+ Synthesis Pathway in Colorectal Cancer

本文揭示了NAD+依赖性酶SIRT3在肠上皮细胞（IEC）中通过调控喹啉酸（QA）介导的NAD+合成通路，影响局部TH1/CTL分化及IL-1β-IL-1R1信号轴，从而抑制结直肠癌生长并加重结肠炎。该研究为靶向IEC代谢免疫调控提供了新策略。

　　

摘要

肠上皮细胞（IEC）作为肠道黏膜屏障的核心组分，通过调控局部免疫微环境在结直肠癌和结肠炎中发挥关键作用。本研究聚焦NAD⁺依赖性去乙酰化酶SIRT3在IEC中的功能，发现其通过调控NAD⁺合成通路影响T细胞分化，进而调节疾病进程。

1 引言

IEC通过分泌细胞因子（如TSLP、TGFβ、IL-1β等）调控树突状细胞（DC）、中性粒细胞及T细胞分化。SIRT3作为线粒体代谢关键调控因子，在细胞代谢、衰老及肿瘤中作用复杂，但其在IEC中对T细胞的调控机制尚不明确。本研究通过构建IEC特异性SIRT3基因敲除（Sirt3^?Epi）小鼠模型，探索SIRT3在结直肠癌和结肠炎中对T_H1/CTL分化的调控作用。

2 结果

2.1 IEC SIRT3表达与结直肠癌及结肠炎中T细胞功能相关

单细胞测序（GSE261388）及TCGA数据库分析显示，IEC中SIRT3表达在结肠炎和结直肠癌组织中显著上调，且与患者预后负相关。在DSS诱导的结肠炎和原位结直肠癌小鼠模型中，IEC SIRT3表达与T_H1/CTL浸润比例呈负相关，与肿瘤体积正相关。

2.2 IEC SIRT3缺失在生理状态下不影响T细胞功能

Sirt3^?Epi小鼠在稳态下未见IEC数量、NAD⁺水平、免疫细胞浸润及T细胞功能的显著改变，表明SIRT3缺失的效应依赖于炎症或肿瘤微环境。

2.3 IEC SIRT3缺失通过促进T_H1/CTL分化抑制结直肠癌生长

在结直肠癌模型中，Sirt3^?Epi小鼠肿瘤体积减小，IEC的MHCII、CD54表达及IL-1β分泌增加，T_H1（IFNγ⁺CD4⁺T）和CTL（IFNγ⁺CD8⁺T）比例升高，而T_H2、T_H17、T_reg无显著变化。OVA特异性CTL实验进一步证实SIRT3缺失增强肿瘤特异性CTL功能。

2.4 IEC SIRT3缺失加重结肠炎并促进抗菌免疫

在DSS或