《Advanced Science》：Lipid Droplet-Localized Spindle Apparatus Coiled-Coil Protein 1 Regulates Lipid Droplet Distribution
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本文揭示了脂滴（LD）相关蛋白SPDL1-L通过其C端疏水区域和邻近碱性氨基酸协同靶向脂滴，并作为动力蛋白（dynein）衔接子驱动LD沿微管向微管组织中心（MTOC）聚集的分子机制。过表达SPDL1-L可诱导有丝分裂期形成环状核（DSN），提示LD空间分布异常可能影响细胞核形态。该研究为理解LD动态调控及其在细胞器互作中的生理病理意义提供了新视角。
SPDL1-L的进化保守性与结构特征
SPDL1-L是通过选择性多聚腺苷化（APA）产生的长亚型，在脊椎动物中高度保守，但其在小鼠中因基因组插入序列导致编码中断而缺失。结构预测显示其C端脂滴靶向基序（LDTM）含疏水螺旋和邻近碱性残基，可能通过协同作用靶向膜结构。
SPDL1-L靶向脂滴的分子机制
SPDL1-L在基础状态下定位于内质网（ER），经油酸（OA）诱导后特异富集于LD。LDTM（氨基酸573-614）是其靶向关键区域，缺失其N端或C端均破坏定位。疏水区域突变（如LLCM→4E）或碱性残基突变（如R/K→A）均显著削弱LD结合能力，表明疏水相互作用和静电吸附共同介导靶向。Seipin缺失部分抑制SPDLL1-L的LD定位，提示其依赖ER-LD接触位点易位。
SPDL1-L依赖动力蛋白促进脂滴聚集
过表达SPDL1-L使LD聚集于MTOC附近，该过程需微管完整性。有丝分裂期中，SPDL1-L标记的LD富集于纺锤体极。敲除动力蛋白重链（DHC）或表达缺失动力蛋白结合域的SPDL1-L突变体（ΔN或ΔCCS）均抑制LD聚集，证明SPDL1-L作为dynein衔接子驱动LD向微管负端运输。
SPDL1-L过表达诱导环状核形成
SPDL1-L过表达细胞中出现环状核（DSN）和肾形核（BSN），DSN中心空洞充满ER、线粒体等胞质结构。活细胞成像显示有丝分裂末期LD簇侵入染色体区，阻碍核膜正常重构。dynein抑制剂Ciliobrevin D或动力蛋白结合缺陷突变体可抑制DSN形成，但仅促进LD聚集的BICD2-SPDL1-L嵌合体无法诱导DSN，表明dynein驱动的机械力是核形态异常的关键。
内源SPDL1-L调控神经细胞脂滴分布
在SPDL1-L高表达的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞中，LD呈现显著聚集；敲低SPDL1或LDTM插入突变（SH-S2F细胞）均导致LD分散。多细胞系分析显示SPDL1-L mRNA水平与LD聚集程度正相关，提示其生理功能在神经细胞中尤为突出。
讨论与展望
本研究首次将SPDL1-L定义为LD特异性dynein适配器，拓展了脂滴-细胞骨架耦联机制的认识。其“疏水-碱性残基协同靶向”模型为LD蛋白定向机制提供新思路。未来需在体验证SPDL1-L在脂代谢疾病中的作用，并探索DSN对细胞功能的长期影响。
