《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Elevated CHI3L1 as a Potential Biomarker of Cognitive Dysfunction in Anti-NMDAR Encephalitis: Evidence From Clinical Results and Mice Model
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本研究通过建立主动免疫小鼠模型和临床队列分析，首次揭示星形胶质细胞源性CHI3L1（Chitinase-3-like protein 1）通过破坏海马神经发生（hippocampal neurogenesis）导致抗NMDAR（N-methyl-D-aspartate receptor）脑炎长期认知障碍的新机制。临床数据显示血清和脑脊液（CSF）CHI3L1水平与患者认知预后独立相关，为这一常见自身免疫性脑炎的精准诊疗提供了新靶点。
研究背景与临床问题
抗NMDAR脑炎作为最常见的自身免疫性脑炎，尽管免疫治疗能有效控制急性期症状，但超过半数患者存在长期认知功能障碍。目前其机制尚未明确，且缺乏预测认知预后的生物标志物。既往研究提示儿童患者可能面临更显著的认知损害，但相关机制研究匮乏。
动物模型构建与验证
通过GluN1356-385肽段主动免疫成功构建小鼠模型，验证显示模型鼠血清存在抗NMDAR抗体，海马区突触NMDAR1密度显著降低（图1C-D）。行为学测试证实模型鼠存在认知缺陷：新物体识别测试辨别指数降低（34.02% vs 55.41%），Y迷宫自发交替率下降（55.21% vs 63.76%），Morris水迷宫逃避潜伏期延长（39.10s vs 25.52s）且平台穿越次数减少（1.05 vs 2.50）（图1E-I）。
CHI3L1的发现与细胞来源
海马蛋白质组学分析鉴定出42个差异表达蛋白，其中CHI3L1（Chi3l1）显著上调（图2A-C）。Western blot验证其蛋白水平升高（0.57 vs 0.32）（图2D-E）。免疫荧光显示模型鼠海马IBA1+小胶质细胞增多而GFAP+星形胶质细胞数量无显著变化，但CHI3L1与GFAP共定位比例显著增加（12.00% vs 5.83%），且CHI3L1-GFAP的Pearson相关系数高于CHI3L1-IBA1（0.38 vs 0.16）（图3A-I）。体外实验证实患者脑脊液可特异性诱导人星形胶质细胞系SVG p12分泌CHI3L1（209.00 vs 8.32 ng/mL），而对小胶质细胞系HMC3无影响（图3L-M），明确星形胶质细胞为主要分泌来源。
海马神经发生异常
模型鼠海马齿状回DCX+未成熟神经元呈减少趋势，SOX2+神经祖细胞显著增加（122.7% vs 100.0%），提示神经祖细胞向神经元分化受阻（图4A-C）。同时海马CRTH2表达显著上调（0.64 vs 0.21）（图4D-E），提示CHI3L1-CRTH2信号通路可能参与神经发生调控。
临床队列验证
83例儿科患者数据显示，血清CHI3L1中位水平（45.94 ng/mL）及脑脊液水平（87.41 ng/mL）均显著高于对照组（图5A-B）。多因素逻辑回归分析显示，血清CHI3L1（OR=2.57）和脑脊液CHI3L1（OR=4.28）是1年随访时认知障碍的独立预测因素（图5G-H）。根据最佳截断值分层后，高CHI3L1组患者认知主诉发生率显著升高（血清：80.0% vs 27.3%；脑脊液：88.2% vs 28.6%），但与改良Rankin量表（mRS）评估的整体功能结局无显著关联（表2），表明CHI3L1特异性关联认知预后。
机制探讨与临床意义
研究首次在动物模型和临床队列中系统证实CHI3L1在抗NMDAR脑炎中的关键作用。星形胶质细胞源性CHI3L1可能通过CRTH2/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路抑制神经干细胞分化，导致海马神经发生紊乱和持续认知损害。这一发现为理解该病认知后遗症机制提供了新视角，CHI3L1有望成为预测认知预后的生物标志物和干预靶点。
