《Journal of Inherited Metabolic Disease》：Peripheral Neuropathy Expands the Neurological Phenotype in Glutaric Aciduria Type 1
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本研究首次系统性揭示1型戊二酸尿症（GA1）高排泄型（HE）患者存在高频、 predominantly 亚临床的周围神经系统（PNS）受累。通过磁共振神经成像（MRN）、神经电生理及脑MRI等多模态评估，发现HE患者坐骨神经磁化转移率（MTR）和分数各向异性（FA）降低，且与年龄、脑室外结节等脑外异常相关。新生儿筛查（NBS）早期诊断可减轻神经病变严重程度。该发现扩展了GA1的表型谱，强调了针对HE患者慢性代谢毒性的长期监测与治疗策略研究的必要性。
引言
1型戊二酸尿症（GA1）是一种罕见的常染色体隐性遗传性有机酸代谢病，由编码戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）的基因发生双等位基因致病性变异引起。该酶活性降低导致神经毒性代谢物戊二酸（GA）、3-羟基戊二酸（3-OH-GA）等蓄积。根据尿GA排泄量，GA1可分为高排泄型（HE）和低排泄型（LE）两种生化亚型。GA1的经典表现为婴幼儿期急性脑病危象（AEC）伴双侧纹状体卒中样损伤，导致以肌张力障碍为主的运动障碍（MD）。随着新生儿筛查（NBS）的普及和早期代谢治疗（MT）的实施，纹状体损伤的发生率显著下降。近年来，GA1的表型谱不断扩展，包括慢性肾病、进行性白质病变和认知功能障碍等，尤其在HE患者中更为突出。然而，周围神经系统（PNS）是否受累尚未得到系统研究。此前仅有个案报道提示可能存在周围神经病变。磁共振神经成像（MRN）是一种新型无创成像技术，结合磁化转移成像（MTI）和扩散张量成像（DTI），可敏感评估周围神经的微观结构完整性。磁化转移率（MTR）可作为髓鞘完整性的间接标志物，分数各向异性（FA）则可反映神经纤维的结构完整性。本研究旨在采用多模态方法（包括临床评估、高分辨率MRN、脑MRI和神经电生理检查），系统性评估GA1患者的PNS形态和功能。
材料与方法
这项前瞻性、横断面、非随机、对照观察性研究纳入了21名GA1患者（15名HE，6名LE）和21名年龄匹配的健康对照。患者通过NBS（n=11）或靶向代谢诊断（TMD, n=10）确诊。所有参与者接受了临床评估、脑部MRI、神经电生理检查和坐骨神经MRN。MRN方案包括轴位T2加权成像、用于MTI的梯度回波序列和用于DTI的扩散加权序列。通过手动勾画感兴趣区域（ROI）分析坐骨神经胫骨部分的MTR和FA值。神经电生理检查包括运动神经传导（复合肌肉动作电位CMAP振幅和运动神经传导速度NCV）、感觉神经传导（感觉神经动作电位SNAP振幅和感觉NCV）以及胫神经体感诱发电位（SEP）潜伏期。统计分析采用曼-惠特尼U检验、Spearman等级相关、线性判别分析（LDA）等方法。
结果
患者特征
患者中位年龄21岁，HE患者年龄显著大于LE患者（25岁 vs. 14岁）。NBS组患者评估时更年轻（18岁 vs. 30岁）。所有患者均未经历AEC，4名患者（19%）表现为隐匿起病的MD。绝大多数NBS患者在6岁前坚持了指南推荐的MT。
GA1患者 vs. 健康对照
与健康对照相比，GA1患者坐骨神经MTR值显著降低（26.6% vs. 28.9%），提示存在微观神经结构改变。
生化亚型对MRN和神经电生理的影响
MRN显示HE和LE患者之间存在显著差异。定性评估中，9/15名HE患者（60%）出现坐骨神经轻度弥漫性增粗和束状T2高信号，符合多发性神经病改变，而所有LE患者神经形态正常。定量分析显示，HE患者坐骨神经MTR值（25.3%）和FA值（0.5）均显著低于LE患者（MTR: 29.7%; FA: 0.63）。基于MRN数据的LDA分析能100%准确区分生化亚型。
神经电生理检查显示，所有LE患者结果正常，而大多数HE患者（11/14, 79%）存在一项或多项参数处于临界或异常水平。具体而言，与LE患者相比，HE患者胫神经CMAP振幅降低（12.1 mV vs. 16.8 mV）、运动NCV减慢（41.9 m/s vs. 56.9 m/s），胫神经SEP潜伏期（N8）延长（11.1 ms vs. 7.1 ms），腓肠神经SNAP振幅降低（10.2 μV vs. 25.6 μV）。基于神经电生理数据的LDA分析同样能完美区分生化亚型。
MRN与神经电生理参数的相关性
MRN与神经电生理结果密切相关。坐骨神经MTR与胫神经CMAP振幅、腓肠神经SNAP振幅、感觉NCV呈正相关，与SEP潜伏期呈负相关。坐骨神经FA也与CMAP、SNAP振幅正相关，与SEP潜伏期负相关。
神经病变症状与MRN和神经电生理的相关性
仅有4名HE患者（19%）出现神经病变临床症状（感觉、运动或感觉运动混合性），所有有症状者MRN均异常。有症状患者坐骨神经MTR值（24.1%）低于无症状患者（27.3%）。临床症状的存在与神经电生理参数差异无显著关联。
年龄对MRN和神经电生理的影响
年龄对坐骨神经MTR和FA值有负面影响。MTR值低于25.2%仅见于25岁以上的GA1患者。
诊断模式对MRN和神经电生理的影响
在HE患者中，通过NBS确诊的患者坐骨神经MTR值（26.8%）高于通过TMD确诊的患者（24.6%），提示早期诊断和治疗可能与较轻的神经受累相关。FA值无组间差异。神经电生理参数差异不显著。
脑外MRI异常的影响
中枢神经系统（CNS）异常在HE患者中常见，包括白质T2高信号（14/15, 93%）、室管膜下结节（13/15, 87%）和额颞叶发育不全（15/15, 100%），而LE患者几乎未见这些异常。存在额颞叶发育不全或白质异常的患者坐骨神经MTR和FA值更低。室管膜下结节的存在与较低的坐骨神经MTR值相关，结节数量与MTR值呈负相关。
纹状体损伤和运动表型的影响
纹状体或其他灰质异常与MRN或神经电生理结果无关。MD的存在对这两项检查结果也无影响。
讨论
本研究首次系统性地证实了GA1中存在PNS受累，并揭示了以下关键点：PNS受累在GA1中常见；HE生化亚型是临床、结构和神经电生理PNS受累的主要风险因素，而LE患者未受影响；MRN和神经电生理能100%准确预测生化表型；脑外异常（如白质改变、室管膜下结节）与MRN改变相关，而纹状体损伤或MD无关；明显的临床PNS症状罕见但与异常MRN相关；通过NBS早期诊断可减轻HE患者的MRN改变严重程度。
GA1的表型谱从最初的AEC和纹状体损伤，扩展到包括隐匿性纹状体损伤、脑外CNS表现（白质异常、室管膜下结节）、肾功能不全等。本研究发现将PNS受累纳入GA1的表型谱。HE和LE表型在疾病进程上存在差异，HE患者更易出现慢性脑外表现和PNS受累，这可能与长期暴露于高水平的神经毒性代谢物（如GA、3-OH-GA）引起的慢性毒性有关。其机制可能涉及三羧酸循环抑制、谷氨酸能信号激活、氧化应激以及线粒体蛋白戊二酰化导致的星形胶质细胞功能受损等。观察到的MTR降低可能反映了慢性代谢应激下雪旺细胞损伤导致的髓鞘内水肿。早期通过NBS诊断和MT似乎能部分减轻但不能完全阻止PNS受累，这提示当前MT对预防非纹状体慢性表现的效果有限，有必要探索针对HE亚型的个体化治疗策略。
结论
本研究结果拓展了GA1的表型谱，证实了HE患者中存在高频、 predominantly 亚临床的周围神经受累，这可能与长期暴露于GA及相关代谢物的慢性毒性有关，且独立于纹状体损伤。NBS和早期治疗可减轻神经病变的严重程度，但不能完全避免。这些发现提示临床医生应关注GA1患者的PNS相关症状，并强调了开发旨在预防慢性疾病表现的新治疗策略的重要性。
作者贡献（略）
致谢（略）
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