新型螺吡唑喹唑啉类化合物的发现与特性研究：合成、计算筛选及初步体内评估

《Journal of Neurochemistry》：Discovery and Characterization of Novel Spirotriazoloquinazolines as Potential Neuroprotectors: Synthesis, Computational Screening, and Preliminary In Vivo Evaluation

本研究设计合成了40个螺环三唑并喹唑啉类化合物，通过计算ADMET分析和分子对接评估其多受体靶向能力，并以酮胺诱导的小鼠认知损伤模型进行验证。结果显示化合物25、26、32改善认知和行为障碍，31抑制炎症因子，26促进细胞生存和缺氧适应。表明该类化合物可能通过抗炎和抗凋亡机制发挥神经保护作用。

　　

摘要

本研究描述了40种2′-R-6′H-螺[环烷基/杂环][1,2,4]三唑[1,5-c]喹唑啉类化合物的合理设计、合成和评估，这些化合物作为潜在的神经保护剂，旨在针对与认知功能障碍相关的多个受体系统。其分子设计结合了已知的促智药和抗焦虑药药效团的结构特征，以创造出具有多重靶点活性的化合物。计算机模拟的ADMET分析评估了这些化合物的成药性参数，而分子对接研究则评估了它们与九种神经受体的结合能力：谷氨酸GluA3、GABA(A)R、多巴胺D2、5-羟色胺5-HT1A和5-HT7、大麻素CB2、毒蕈碱M2胆碱受体、促肾上腺皮质激素释放因子受体1（CRF1R）以及代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）。基于计算预测，选定的化合物在大鼠中通过氯胺酮诱导的认知障碍模型进行了初步的体内筛选。行为评估考察了与吡拉西坦和法博莫替唑对照组相比的焦虑相关反应和认知表现。生化分析测量了炎症标志物（IL-1β、caspase-1）、细胞存活指标（Bcl-2）以及缺氧适应反应（HIF-1 mRNA）。对接研究表明，与参考配体相比，这些化合物在测试的受体靶点上具有有利的结合特性，计算出的亲和力表明它们可能具有调节作用。实验结果显示，化合物25、26和32能够减轻氯胺酮引起的行为改变，在缓解焦虑和改善认知表现方面效果似乎优于吡拉西坦和法博莫替唑，尽管这些差异的幅度和统计显著性需要进一步验证。化合物31使IL-1β的表达减少了72%，caspase-1的表达减少了80%（相对于氯胺酮处理组）。化合物26使Bcl-2的表达增加了96%，HIF-1 mRNA水平增加了3.5倍（相对于对照组）。这些发现表明，螺三唑喹唑啉类化合物可能作为认知增强受体的正向调节剂，通过抗炎和抗凋亡机制发挥神经保护作用。需要进一步的研究来验证观察到的效果，确定剂量-反应关系，并阐明这些化合物的神经保护特性的分子机制。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本文的预印本版本于2025年7月7日发布在Preprints.org上，链接为https://doi.org/10.20944/preprints202504.0388.v3。每张图表所基于的原始数据及支持本研究结果的数据可向相应作者索取。