《Journal of Neurochemistry》：The Enteric Nervous System as a Mediator of Microbiota-Gut-Brain Interactions in Parkinson's Disease
2 ENS在PD中的作用：胃肠功能障碍和肠-脑交流的关键介质
帕金森病（PD）不仅影响中枢神经系统（CNS），也累及包括胃肠道在内的周围神经系统。超过80%的PD患者受胃肠功能障碍困扰，如便秘、胃排空延迟和吞咽困难，这些症状常在运动症状出现前数年甚至数十年就已发生。目前，与胃肠道相关的PD研究主要围绕三个方向：阐明胃肠道病理以改善症状管理；利用肠道可及性寻找代谢物生物标志物；探索肠道在PD早期致病机制中的作用。
在此背景下，肠道神经系统（ENS）——位于肠道内的自主神经系统分支——已成为PD研究的关键焦点。在PD患者和动物模型中均观察到ENS的多种改变，其中一些甚至早于运动症状的出现。肠神经元和肠胶质细胞的生化和功能异常，与PD的胃肠动力障碍、肠道上皮屏障通透性增加、神经炎症及疾病进展直接相关。
早在20世纪80年代，研究人员就在PD患者的肠神经元中发现了路易神经突。自此，大量研究在PD胃肠道活检组织和动物模型中描述了肠神经元内的路易神经突，但其在PD病理生理中的确切作用仍不明确。2003年提出的Braak假说认为，ENS和嗅球是α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集的初始部位，病理随后可能通过迷走神经传播到CNS。尽管在临床前模型中已证实α-突触核蛋白在神经元间的运输以及从肠道到大脑的病理传播，但其潜在机制及其在人类PD中的相关性仍不清楚。
与CNS中路易体与神经退行变相关不同，关于PD中肠神经元丢失的证据尚无定论，且对于ENS是否经历真正的神经退行性过程尚未达成共识。此外，与年龄相关的肠神经元丢失使得区分PD特异性改变和正常衰老变得更加复杂。大多数患者活检样本仅检查黏膜下神经丛，而大多数肠神经元所在的肌间神经丛则很大程度上未被探索。虽然在啮齿类动物模型中可以进行全层肠道分析，但不同PD模型之间的差异性阻碍了关于肠神经退行性变的明确结论。
另一方面，多项研究记录了ENS化学谱的变化，这些变化与PD相关的胃肠道症状相关。在基于鱼藤酮的PD动物模型中，ENS中的兴奋性胆碱能输入减少，导致在运动症状出现之前胃肠道收缩力就减弱并出现便秘。在伴有慢性便秘的PD患者中，黏膜下结肠神经元下调血管活性肠肽（VIP），但并未出现神经元丢失，这表明便秘可能源于VIP能分泌运动神经元的功能障碍而非耗竭。多巴胺能和氮能信号传导的改变也有报道，并与PD症状相关。
肠胶质细胞对于上皮完整性、神经传递和免疫调节至关重要，越来越多地被认识到是PD相关肠道功能障碍的关键贡献者。在肠道中，胶质细胞是介导免疫-神经系统交流的主要ENS成分，从而参与神经炎症——许多神经退行性疾病的标志。在PD中观察到反应性胶质细胞状态，表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达增加以及胶质细胞形态和定位的改变，这与动力障碍、组织损伤、上皮屏障通透性增加和菌群失调有关。
这里讨论的ENS病理生理学改变，特别是在PD早期发生的改变，具有重要的临床意义，因为肠道组织可以通过内窥镜和结肠镜检查获取。事实上，对ENS的深入研究旨在为PD建立早期诊断生物标志物。在潜在的ENS生物标志物中，肠神经元中的路易病理学尤为引人注目，因为它可以在运动症状发作前20年就在结肠活检中被检测到。胶质细胞标志物如GFAP也被提议作为潜在的生物标志物，因为神经炎症是PD早期胃肠功能障碍的一个标志。然而，使用结肠活检进行PD早期诊断的可行性仍面临许多挑战。
尽管ENS在PD中的作用已被广泛探索，但胃肠症状的确切机制以及α-突触核蛋白病理向CNS传播的途径仍未解决。研究间的方法学异质性使得解释ENS在PD中的作用变得复杂。
3 微生物群与PD：从关联到机制
除了ENS，肠道微生物群也成为PD病理生理学的关键因素。过去十年中，已确立PD症状与菌群失调肠道微生物群之间的稳定关联。世界范围内不同人群的临床调查发现，细菌门、科和属的改变与疾病的多种表型、发病时间、持续时间和疾病状态相关。与健康个体相比，PD患者显示出与炎症过程相关的细菌相对丰度增加，同时支持肠道和全身稳态的细菌减少。然而，定义PD特异性的肠道微生物特征仍然具有挑战性。
比特定微生物类群波动更有意义的是，肠道细菌衍生的代谢产物和生物活性分子的变化为了解PD提供了最具价值的见解。与这一观点一致，多项研究一致报道，在具有严重姿势不稳、步态困难和加剧的非运动症状的PD患者粪便样本中，肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和Akkermansia的水平升高，这些类群与促炎和生物活性分子变化密切相关。值得注意的是，反复口服暴露于产生curli的细菌会导致老年大鼠肠道和大脑中神经元α-突触核蛋白沉积增加。此外，这些革兰氏阴性、产生脂多糖（LPS）的细菌丰度升高，有助于肠道和全身性炎症以及氧化应激。
与此同时，多项研究报道PD患者粪便和结肠黏膜样本中普雷沃菌科（Prevotellaceae）丰度降低，这与黏蛋白、短链脂肪酸（SCFAs）和神经保护因子水平下降相关。普雷沃菌科的显著减少也与PD进展过程中激素ghrelin的循环水平降低相关。Ghrelin影响线粒体呼吸，调节活性氧（ROS）水平，抑制α-突触核蛋白积累，并调节PD动物模型中黑质和纹状体的多巴胺能神经元功能。
最相关的微生物代谢物之一是短链脂肪酸（SCFAs），它是肠-脑通讯和免疫调节的核心介质。在PD患者的粪便样本中，SCFAs的可用性降低与产SCFA细菌（特别是毛螺菌科（Lachnospiraceae）成员）的显著减少持续相关。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平低可驱动代谢改变，因为这些代谢物的氧化估计约占人体每日总能量消耗的8%。此外，丁酸盐发挥双重影响：它调节外周免疫系统，从而间接影响CNS；尽管大部分在周围被代谢，它也可以直接作用于CNS。在肠道中，丁酸盐还刺激胃肠道中血清素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、肽YY（PYY）、胰岛素和胰淀素的分泌。这些分子的释放可以激活迷走神经并启动神经内分泌信号通路。有强有力的证据表明，粪便丁酸盐水平降低与症状恶化相关，包括姿势不稳、步态障碍、认知障碍、运动功能障碍和抑郁症状。体外研究表明，例如丁酸钠（NaB）对α-突触核蛋白聚集具有神经保护作用。
这些发现强调了恢复肠道微生物群稳态在PD治疗中的潜在相关性。然而，现有文献远未完全阐明这种复杂联系背后的机制。
4 ENS-微生物群相互作用及其对PD的意义
鉴于ENS和肠道微生物群在PD中均发生改变，理解这两个系统如何相互作用对于揭示PD相关的胃肠功能障碍至关重要。ENS对微生物群组成及其代谢产物的变化做出反应，包括在PD患者中发生改变的代谢物。肠道微生物群与ENS之间的交流通过直接和间接机制发生；然而，哪些特定的ENS-微生物群信号通路在PD中被破坏，以及这些改变是发生在肠道早期α-突触核蛋白病理之前、伴随还是之后，目前仍不清楚。
4.1 ENS与肠道微生物群之间的双向调节
对缺乏肠道微生物群的无菌（GF）啮齿类动物的多项研究表明，这些动物表现出不成熟的ENS，表明微生物群深刻影响ENS的发育和可塑性。证据表明，肠道微生物群的存在对于维持正常的肌间神经丛结构、大小以及神经纤维密度至关重要。一致地，GF小鼠空肠、回肠和结肠中肌间神经元的数量减少。某些亚群，如氮能神经元和钙结合蛋白能肠神经元，似乎更易受影响，因为它们在GF小鼠中的数量显著减少。肠道内在初级传入神经元（IPANs）是ENS的主要感觉神经元，在GF小鼠中表现出改变的电生理特性，其特征是兴奋性降低。此外，GF小鼠黏膜中肠胶质细胞的数量减少，这可能有助于上皮屏障完整性和功能受损。这些发现确立了微生物群在ENS成熟中的因果作用。
还有强有力的证据表明微生物群谱调节ENS功能。在GF小鼠中观察到的异常可以通过定植常规微生物群来逆转。特定的细菌菌株已被证明可以调节ENS，影响其神经化学和神经活动。此外，肠道微生物群似乎调节肠胶质细胞从ENS到黏膜的迁移。
虽然微生物群调节肠神经发育和可塑性，但相反，ENS活动可以调节肠道微生物群的多样性。例如，去甲肾上腺素水平升高增强了致病性大肠杆菌（Escherichia coli）在小鼠盲肠中的粘附。此外，一种先天性巨结肠疾病的小鼠模型（一种以结直肠无神经节细胞、肠道炎症和便秘为特征的先天性疾病）显示出微生物群多样性的显著差异，表明ENS的缺失影响微生物群组成。支持这一假设的是，随后的动物研究报告了结肠细菌过度生长，促炎菌株丰度增加。伴有相关小肠结肠炎的先天性巨结肠患者也表现出菌群失调，与健康个体相比存在显著的β多样性差异。这些发现表明，ENS和肠道微生物群动态地、双向地调节彼此的功能。
4.2 ENS-微生物群交流的潜在机制
尽管已知ENS-肠道微生物群相互作用在健康和胃肠道及神经系统疾病中扮演重要角色，但这些相互作用的精确机制仍不完全清楚。它们在PD中如何发生很大程度上仍属未知。
Obata等人描述了一个微生物群依赖的神经元编程回路，该回路调节肠道生理。他们的研究表明，肠道微生物群诱导芳烃受体（AHR）的表达，AHR是一种在远端胃肠道神经元中表达的转录因子，在肠道神经回路中作为生物传感器发挥作用。该通路使神经元能够响应管腔信号并促进肠道蠕动。相反，消耗AHR或微生物群会导致小鼠蠕动活动减少，这可以通过在肠神经元中重新表达AHR来恢复。AHR依赖性肠回路在PD中是否失调尚不清楚；这类研究可以澄清受损的微生物感应是否有助于早期ENS驱动的动力缺陷。
血清素（5-羟色胺）是胃肠道中的关键神经递质，调节蠕动、ENS发育和肠-脑通讯。大约95%的身体血清素在肠道中合成，微生物群通过刺激肠嗜铬细胞产生血清素发挥着重要作用。Yano等人表明，GF小鼠肠道中血清素产生减少。这种减少与表达血清素4受体（5-HT4R）的肠神经元激活减少有关，导致肠道蠕动减慢。随后的研究表明，肠道微生物群通过肠血清素网络调节成年ENS的成熟。新出现的证据表明，某些肠道微生物将色氨酸转化为色胺，定植GF小鼠通过增加黏膜血清素产生和通过5-HT4R激活刺激肠神经元祖细胞增殖，改善了胃肠道传输。尽管肠血清素在PD中的作用尚不清楚，但强有力的证据表明它在多种肠-脑疾病中是一个重要的参与者。肠内分泌细胞，包括肠嗜铬细胞，表达α-突触核蛋白，并与PD病理生理学有关。研究报道，在PD患者和动物模型中，大脑各个区域以及血浆和脑脊液中的5-HT水平显著降低。此外，5-HT水平降低与PD患者抑郁严重程度相关，表明5-羟色胺能系统参与其中。考虑到微生物群在血清素产生中的作用以及肠血清素在胃肠道和肠-脑生理学中的重要性，未来的研究应调查PD相关菌群失调影响肠5-羟色胺能回路及相关症状的机制。
ENS功能也可以通过微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）被肠道微生物群间接调节。短链脂肪酸促进肠内分泌细胞释放GLP-1。GLP-1激活调节食物摄入的肠-脑轴通路，并通过在肠神经元中表达的受体诱导一氧化氮释放，导致胃窦松弛并抑制餐后蠕动。值得注意的是，PD患者表现出异常的胃排空和微生物群衍生的短链脂肪酸产生减少，尽管其机制尚不清楚。
短链脂肪酸，特别是丁酸盐，越来越多地与PD病理相关，并且对ENS维持至关重要。Wang等人证明，在丁酸盐存在下，肠道神经元增殖更有效，而丁酸盐水平降低会损害ENS神经元增殖，加重功能性便秘的症状。丁酸盐还在炎症性肠病小鼠模型中预防了肌间神经元丢失。该研究还报告了G蛋白偶联受体41（GPR41）与对神经元一氧化氮合酶（nNOS）和胆碱乙酰转移酶（ChAT）有免疫反应的肠神经元共定位，表明短链脂肪酸可能通过该受体对ENS产生直接影响。此外，在肌萎缩侧索硬化模型中，丁酸盐能够挽救肠道动力障碍，同时通过降低肠胶质细胞中GFAP表达来减少神经炎症。PD的特点是短链脂肪酸水平降低，这与神经炎症和神经退行性变相关。证据，包括我们课题组和其他人报告的肠道中GFAP水平升高，支持ENS功能障碍参与这些过程。尽管在PD患者中一致观察到短链脂肪酸耗竭，但短链脂肪酸信号减少是否因果性地导致ENS功能障碍仍未解决。
肠神经元和胶质细胞都表达Toll样受体（TLRs），它识别LPS等微生物成分，是微生物群-宿主通讯的重要介质。证据表明，LPS以浓度依赖性方式影响肠神经元存活，并通过诱导一氧化氮产生来调节肌间神经元活动。TLRs涉及调节ENS神经化学谱，以及神经元和胶质细胞的存活和活动。有趣的是，缺乏TLR4表达的小鼠表现出与GF和抗生素处理小鼠相似的ENS神经化学谱，包括氮能神经元减少。此外，用TLR2激动剂补充可以逆转抗生素处理的野生型小鼠出现的ENS异常，支持TLR信号传导作为ENS和肠道微生物群之间关键通讯通路的作用。
TLRs对肠胶质细胞功能也至关重要。TLR2调节肠胶质细胞衍生的胶质细胞系衍生神经营养因子（GDNF）的产生，GDNF是介导胶质细胞对肠上皮屏障完整性影响的重要因子。一项使用人肠胶质细胞的研究提供了微生物群-肠胶质细胞串扰与TLR信号之间直接联系：用致病菌或益生菌刺激原代人肠胶质细胞培养物，差异性地调节TLR表达，导致不同的S100钙结合蛋白B（S100B）表达和一氧化氮释放。类似地，Yang等人表明，特定细菌菌株调节肠胶质细胞神经炎症相关因子的表达，如TLR2、主要组织相容性复合体II、GDNF和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。这些发现表明，微生物群与肠胶质细胞相互作用以调节肠道炎症反应。肠道神经炎症是PD病理的一个关键过程，其中肠胶质细胞起着核心作用。令人信服的证据表明，PD中的肠胶质细胞被激活，并显示GFAP、GDNF、S100B和促炎细胞因子（包括TNF-α）的表达改变。此外，TLR2和TLR4也与PD发病机制有关。然而，究竟是PD相关的菌群失调驱动肠胶质细胞功能障碍，还是反之亦然，仍然不清楚，尽管有间接证据表明存在这种影响。
4.3 ENS-肠道微生物群相互作用与PD病理通过迷走神经传播的潜在关系
ENS和肠道微生物群都参与PD的潜在病理机制，它们的相互作用可能不仅导致肠道功能障碍，还参与病理通过迷走神经从肠道到CNS的传播。迷走神经已被证明在PD中扮演核心的双向角色，传入和传出信号都参与病理机制。α-突触核蛋白从肠神经元到大脑的直接传输已在不同的PD动物模型中得到广泛证明，流行病学研究发现迷走神经切断术与PD发病率降低相关。
除了介导病理传播，迷走神经功能在PD中也受损。患者表现出自主神经功能障碍，这是自主神经系统的失调，包括心血管功能障碍、体位性低血压、泌尿问题和胃肠动力障碍。此外，迷走神经是免疫稳态的主要调节器，这在PD患者中被破坏，因为神经炎症是该疾病的关键病理过程。一致地，迷走神经胆碱能抗炎信号在6-羟基多巴胺（6-OHDA）PD大鼠中似乎减少，其中迷走神经背核（DMV）中胆碱能神经元数量减少与胃炎症和胃轻瘫相关。有趣的是，激活胃α7AChR（迷走神经抗炎胆碱能通路接合的受体）可逆转炎症和动力障碍。
ENS和肠道微生物群都可能有助于破坏PD中迷走神经抗炎功能。迷走神经传入和传出纤维与肠神经元亚型密切通讯。例如，IPANs与迷走神经纤维形成突触，将感觉信息从肠道传递到大脑，尽管这种连接在PD研究中尚未被调查，但已显示在衰老过程中受损。迷走神经也与肠胶质细胞相互作用。临床前研究的证据表明，在生理条件下，肠胶质细胞可以在肠道损伤后介导迷走信号对常驻肠道免疫细胞的抗炎作用。相反，迷走神经切断术阻止了小鼠肠道缺血模型中肠道GFAP表达的增加——这表明肠胶质细胞活化。在PD中，在患者和动物模型中发现肠胶质细胞处于反应状态，促进肠道神经炎症。然而，这是否有助于迷走神经功能障碍仍有待探索，尽管这是合理的。
研究还表明，微生物群可以影响迷走神经信号特性。最近的一项研究发现，将健康小鼠移植PD患者的粪便物质会诱导肠-脑PD病理，包括肠道神经炎症和DMV中的α-突触核蛋白积累，这表明PD相关的菌群失调通过迷走神经将病理从肠道传播到大脑从而驱动症状。事实上，迷走神经传入纤维响应微生物衍生的代谢物。例如，短链脂肪酸受体如GPR41在肠道迷走神经末梢表达，它们被丁酸盐激活会触发动作电位。因此，短链脂肪酸水平降低可能会降低肠道中的迷走神经张力，尽管目前没有直接证据支持这一点。此外，TLR4在迷走神经传入纤维上表达，使它们能够感知LPS等细菌产物。如上所述，PD患者中菌群失调 combined with 肠道上皮屏障破坏导致LPS水平升高，这也可能对迷走神经信号产生负面影响。此外，几种微生物神经活性分子被提议与肠道中的迷走神经传入纤维相互作用并影响CNS，因此可能有助于PD相关的迷走神经功能障碍，因为在患者中观察到菌群失调。然而，需要机制研究来阐明肠道微生物群代谢物如何信号传导并破坏PD中的迷走神经功能。
总的来说，ENS、微生物群和迷走神经似乎是相互关联的，并且是肠道复杂病理环境的核心，影响胃肠道功能和PD向大脑的进展。菌群失调通过增加LPS等促炎因子和减少短链脂肪酸等抗炎因子导致肠道炎症。肠胶质细胞活化是肠道神经炎症的核心，促进细胞因子释放并破坏上皮屏障完整性。迷走神经的抗炎作用在疾病中似乎被劫持，而α-突触核蛋白病理通过迷走神经传入纤维传播到CNS。这里回顾的证据为未来研究这些相互作用在PD相关胃肠和肠-脑功能障碍中的参与奠定了基础。
5 ENS与微生物组的相互作用作为PD病理管理的潜在靶点
鉴于本综述强调的ENS和肠道微生物群在PD中的联系，本节讨论营养策略和以微生物群为靶点的疗法，作为调节这种相互作用的潜在方法。通过关注肠-脑轴，这些干预措施不仅旨在缓解胃肠和神经系统症状，还旨在影响潜在的疾病机制，为管理PD病理提供了有前景的途径。
5.1 营养策略
PD已成为各种饮食干预的焦点，包括蛋白质限制饮食、生酮饮食、地中海饮食和延缓神经退行性病变的地中海-DASH干预饮食（MIND饮食）。这些饮食模式已被研究其对PD风险、进展和严重程度的影响。然而，专门评估它们对ENS和肠道微生物群影响的研究仍然有限，凸显了对进一步实验数据的需求。这一点尤其重要，因为饮食模式可以深刻影响肠道微生物群的组成和功能以及ENS信号传导。
在中枢神经系统（CNS）内，咖啡酸在A53T α-突触核蛋白转基因小鼠中显示可减少多巴胺能神经元丢失。在鱼藤酮诱导的PD模型中，相同的化合物调节肠神经元，防止肌间神经丛的神经退行性变，尽管在肠胶质细胞中没有观察到效果。这些效应归因于咖啡酸的抗氧化特性；然而，这种化合物也在肠道疾病（如结肠炎、肠道炎症和肥胖）的实验模型中调节肠道微生物群。值得注意的是，咖啡酸存在于咖啡中，咖啡因摄入与PD发病率降低相关。这些发现表明，咖啡酸可能通过直接作用于CNS和ENS以及间接调节肠道微生物群，在PD中发挥神经保护作用。
其他化合物也与缓解肠神经退行性变相关。补充二十二碳六烯酸（DHA），一种Omega-3多不饱和脂肪酸，增加了Thy1-αSyn转基因小鼠肌间神经丛中多巴胺能神经元密度并增强了酪氨酸羟化酶（TH）阳性膨体。虽然该研究未评估肠道微生物群谱，但DHA已被证明在其他情境中调节肠道微生物群，表明它可能影响ENS的潜在机制。鱼油是DHA的主要膳食来源，也是地中海饮食的组成部分，在临床研究中与较慢的PD进展相关。最近，胡椒碱被证明在6-OHDA诱导的PD模型中改善胃肠功能障碍，改善粪便含水量，增加短链脂肪酸水平，调节肠道微生物群组成，并减少结肠中的α-突触核蛋白积累。此外，多酚如姜黄素和白藜芦醇已证明对ENS具有神经保护作用，并因其调节肠道微生物群的能力而被认可，使它们成为PD中有前景的治疗策略。
5.2 以肠道微生物群为靶点的疗法
益生菌在神经退行性疾病中受到越来越多关注，最近的一项系统评价得出结论，它们可以改善PD患者的便秘。这种改善是否与ENS-微生物群信号传导相关尚不清楚。一些益生菌菌株已被研究其调节ENS活动的能力。罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）和长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）影响肠神经元的电生理特性，增强蠕动和肠道推进力——这种效应可能与PD相关。布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）在炎症性肠病的实验模型中改善了肠神经退行性变和炎症，从而增强了动力。鼠李糖乳杆菌GG（Lactobacillus rhamnosusGG）调节肠神经元中的氧化还原反应，并改善了排便频率、总通过时间和回肠收缩性。两歧双歧杆菌CCFM1163（Bifidobacterium bifidumCCFM1163）在诱导便秘的小鼠模型中增加了粪便含水量和短链脂肪酸水平，改善了肠道微生物群组成，并降低了GFAP mRNA表达。总的来说，这些发现突出了益生菌作为调节PD中ENS和肠道微生物群的一种有前景的策略。
益生元也成为PD中有希望的候选者。海藻糖最近被确定为ENS和肠道微生物群的潜在调节剂。在PD转基因小鼠模型（PrP-A53T G2-3）中，补充海藻糖6个月降低了黑质、纹状体和结肠中的TH免疫反应性，同时增加了肠道微生物群中的细菌多样性。另一种益生元菊粉已被探索其对ENS的影响，但在不同模型中产生了不一致的结果。在糖尿病和高脂饮食的啮齿类动物模型中，补充菊粉并未显著改变结肠或大脑中的胶质细胞标志物（GFAP, GDNF），也不影响肌间神经元亚群或肠胶质细胞，尽管它减少了炎症并改善了结肠动力。然而，最近，菊粉在脊髓损伤模型中防止了肠道菌群失调，改善了动力障碍并促进了肠神经元存活。鉴于PD独特的胃肠道病理生理学，海藻糖和菊粉都值得进一步研究。
在微生物群靶向疗法的范围内，短链脂肪酸如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐也已成为能够调节ENS的相关干预措施。这些分子增强神经元中的Ca2+反应并调节肌间神经元功能。如上所述，丁酸盐特别增加了体内外氮能肌间神经元的数量，并增强了离体的收缩反应。此外，产丁酸盐细菌Fusobacterium varium与排便频率呈正相关，并且丁酸盐在体外被证明可诱导肠神经元增殖，表明其在ENS介导的蠕动中具有直接作用。在实验性结肠炎模型中，丁酸盐还预防了神经元丢失。总的来说，这些发现突出了短链脂肪酸——特别是丁酸盐——作为ENS功能调节剂的潜力，对肠神经退行性变具有保护作用。
粪便微生物群移植（FMT）虽然在神经退行性疾病中仍处于实验阶段，但在PD中已产生有希望的初步结果。通过用健康供体的微生物群替换菌群失调的肠道微生物群，FMT可以恢复肠道生态系统并重建适当的肠-脑通讯。在PD动物模型中，FMT调节了微生物群组成和肠道通透性，预防了多巴胺能神经元丢失，抑制了CNS中的α-突触核蛋白聚集，并恢复了纹状体神经递质水平，从而改善了运动症状。在一项临床研究中，轻度至重度PD患者连续三周每周接受一次FMT，显示PD症状和胃肠道结局改善，同时微生物群多样性增加，且无不良反应。尽管有这些令人鼓舞的结果，但无论是临床还是临床前研究都未专门调查FMT对ENS-微生物群相互作用或其潜在信号机制的影响。此外，潜在的副作用，如免疫反应或病原体传播，仍然是这种疗法需要关注的问题，应在未来研究中解决。
在这种情况下，通过营养和微生物群靶向干预来靶向肠道微生物群和ENS，代表了一种有前景的、非侵入性的PD管理方法。虽然初步证据表明其治疗潜力，但该领域仍未充分探索，需要进一步研究以确定最有效的干预类型、组合和持续时间。重要的是，大多数现有研究并未同时评估ENS和肠道微生物群，限制了我们对它们在PD中动态相互作用的理解。考虑每位患者的微生物群谱、疾病阶段和合并症的个性化方法，最终可能从PD的饮食和微生物群靶向策略中获得最大的治疗益处。
6 忽视ENS：理解PD中肠-脑轴功能障碍的关键障碍
ENS和肠道微生物群都是肠-脑轴稳态和PD病理的关键参与者。广泛的研究表明，两者都通过神经炎症和肠到脑的α-突触核蛋白转移等过程促进疾病的发生和进展，从而导致胃肠和神经功能障碍。尽管关于PD中微生物群改变的研究很丰富，但越来越明显的是，试图定义PD特异性的微生物群特征和开发基于微生物群的疗法面临着巨大的挑战。
首先，微生物群组成在不同人群、年龄、性别、生活方式和环境中差异很大，这使得制定标准化治疗极其困难。一个潜在的解决方案是专注于个性化治疗；然而，与此相关的高成本可能会限制其在全球PD患者中的可及性。其次，我们对肠道微生物群作为一个整体的理解仍然不完整。用于分析的微生物群取样最佳方法仍在争论中，因为粪便样本通常无法检测肠道黏膜微生物群的个体水平差异。此外，对于什么是“健康”的微生物群尚无共识。最近，Hul等人认为，健康或失衡微生物群的概念
