《Nature Communications》：Soft sonocapacitor with topologically integrated piezodielectric nanospheres enables wireless epidural closed-loop neuromodulation
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本文报道了一种由压电-介电复合纳米球(UCapT)与二维纤维素组装而成的拓扑纤维结构声电容(SonoCap)，解决了传统电容式神经刺激器难以同时实现高介电介质密度封装与大离子可及表面积的难题。该器件在0.63 W cm-2超声激发下可实现高达9.7 mC cm-2的电容电荷密度输出，且法拉第电荷可忽略不计(2 nC cm-2)。研究证实SonoCap能经颅调控大鼠和猪的脑神经环路动力学，并通过集成深度学习闭环系统实现颞叶癫痫的按需治疗，为安全高效的无线电容式神经调控提供了新范式。
大脑作为人体最精密的器官，其功能调控一直是生物医学领域的核心挑战。电子神经调控技术通过电刺激干预神经活动，在治疗神经系统疾病、解析认知功能和开发脑机接口等方面展现出巨大潜力。然而，现有技术大多依赖植入电极与脑组织直接接触，通过界面氧化还原反应注入电荷，这种法拉第过程可能导致活性氧物种生成和离子稳态失衡，引发神经元功能障碍。虽然采用双相平衡刺激波形可降低电化学风险，但反应产物的不可逆性和扩散损失仍无法完全避免。电容耦合刺激通过电极-电解质界面形成双电层电容，依靠可逆充放电产生离子电流，能最大限度减少电荷转移反应，被视为更安全的神经调控方案。但传统电容电极面临严峻挑战：难以在实现高电荷存储所需的高密度介电介质封装的同时，维持足够大的离子可及表面积以形成高电荷存储的双电层电容，导致电荷注入性能低下。更棘手的是，现有系统通常依赖刚性皮下导线和放大器、振荡器等电子元件，不仅增加感染风险和异物反应，还限制了设备的长期稳定性。
面对这些瓶颈，南京理工大学冯张奇与王婷团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究，开发出一种具有拓扑纤维结构的无线声电容(SonoCap)，它由压电-介电复合纳米球(UCapT)与二维纤维素组装而成，首次实现了经颅无线硬膜外高电容电荷密度注入的闭环神经调控。这项研究犹如在神经工程领域投下了一颗“深水炸弹”，其核心创新在于巧妙解决了“高密度储能”与“大比表面积”这个长期困扰电容式刺激器的矛盾。
研究团队采用了几项关键技术：通过溶胶-凝胶法和改进的St?ber法在钛酸钡核表面构建中空腔和介电笼(OSCage)结构，利用压电-摩擦电混合效应增强电荷转移；采用冰升华介导的冷冻干燥技术将UCapT与二维纤维素组装成三维交联纤维卷结构；通过电化学阻抗谱和等效电路拟合量化电荷注入性能；建立 kainic acid诱导的急性颞叶癫痫大鼠模型和大型动物猪模型进行在体验证；并开发了基于卷积神经网络(CNN)的闭环控制系统(EStimX)实现按需刺激。
设计理念与结构表征
研究团队设计的UCapT纳米球具有独特的压电核-中空腔-介电笼结构。压电核(钛酸钡)在超声(US)激发下发生电荷分离，通过中空腔与介电笼接触。介电笼的内层介孔有机硅通过乙烷桥键形成深能级电荷陷阱捕获电荷，外层致密二氧化硅则抑制漏电流。这种结构使电荷存储效率提升至二氧化硅的1.6倍，载流子寿命从2249 ps延长至3199 ps。透射电镜证实UCapT直径228±22 nm，结构完整性超过90%。傅里叶变换红外光谱在1414 cm-1处的吸收峰证实了乙烷桥键的成功引入。
高性能电容电荷注入
通过二维纤维素介导的组装，SonoCap形成了比表面积高达3392 m2g-1的三维纤维卷结构，是传统电容电极(144 m2g-1)的24倍。循环伏安测试显示其电荷存储密度达837±30 mC cm-2，显著优于铂(375±16 mC cm-2)等标准材料。在300 kHz超声共振频率下，电容电荷注入密度达9.7 mC cm-2，而法拉第电荷仅2 nC cm-2。电子顺磁共振(EPR)检测证实SonoCap介导的电荷注入过程不涉及水电解产生活性氧物种(·O2、·OH、1O2)，确保了生物安全性。
神经环路调控验证
在大鼠小脑Crus I区硬膜外植入SonoCap，经颅超声激发(300 kHz, 0.42 W cm-2)可有效穿透皮肤和颅骨(能量保留45%)，产生的电场在硬脑膜下1 mm处仍保持12.8%的强度。免疫荧光显示刺激组c-Fos阳性细胞数显著增加(2710±98 vs. 1433±120)，表明神经元活动被激活。刺激动态调制了Crus I-丘脑-体感皮层(vS1)/运动皮层(vM1)环路，抑制了相关皮层神经元的放电率和峰值强度。行为学实验证实，刺激可诱导同侧触须设定点后移(0.87±0.22°)，而丘脑药理学失活可抑制此现象，证明运动表型源于电刺激对神经环路的干预。
癫痫治疗应用
在kainic acid诱导的急性颞叶癫痫模型中，小脑蚓部硬膜外刺激通过蚓部-顶核-上丘-海马环路，有效抑制了海马病灶的病理放电。刺激显著降低了棘慢波(SW)发作的强度和持续时间，破坏了双侧脑区的超同步化。相位同步性指数显示SonoCap组以低值为主，而癫痫组和单纯超声组以高值为主，表明刺激通过去同步化抑制了癫痫节律振荡的放大。
闭环系统集成
研发的EStimX系统集成无线神经信号传感器和自监督超声发生系统，采用CNN模型对正常(4957个)和癫痫(10137个)脑电(ECoG)样本进行训练，识别准确率达92%(AUC=97%)。系统实现从癫痫发作到超声激发的平均闭环延迟仅1.23秒，在发作早期及时干预。4小时闭环刺激使SW发作平均持续时间从471.6秒缩短至33.6秒，发作时间占比降低93%以上，且相关性分析表明刺激是真正抑制了癫痫的病理发展而非单纯延迟或分割SW发作。
生物安全性评估
14天长期植入显示，SonoCap的柔软性避免了脑组织受压，苏木精-伊红(H&E)染色未发现明显脑缺损或纤维囊形成。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和离子钙接头蛋白1(IBA1)免疫荧光显示，植入组与假手术组在星形胶质细胞和小胶质细胞活化上无显著差异，表明未引发皮质胶质增生或炎症激活。有趣的是，长期刺激反而增强了大鼠的自发运动能力，运动平衡和协调性也得到改善，这归因于刺激调制了小脑蚓部-辅助运动区环路，提高了双侧辅助运动皮层神经元的兴奋性。
大型动物验证
在猪模型中的实验进一步证实了临床转化潜力。超声经约1 mm皮肤和15 mm颅骨后仍保留37%能量，成功激发SonoCap产生31%的电荷输出。运动皮层硬膜外刺激有效调制了小脑-脑桥核-大脑环路，抑制了小脑皮层神经元的放电活动。同时，刺激成功诱导下游支配的外周神经(左前肢正中神经)产生动作电位爆发，并触发支配屈肌群的电生理兴奋，表明其在中枢-外周环路调控中的应用潜力。
研究结论与展望
该研究开发的SonoCap首次实现了无线、电容式、硬膜外神经刺激器的四个技术突破：高电容电荷密度注入避免了对硬脑膜的损伤；电容特性确保了电荷的安全转换；三维可渗透纤维结构无需体内封装，防止界面水渗透导致的设备故障；柔软性和生物相容性最小化了植入损伤。研究表明SonoCap介导的硬膜外电刺激可精确调制神经环路动力学，为治疗神经系统疾病提供了新工具。未来发展方向包括开发微创植入方案、可视化引导的高分辨率超声系统、改善生物可降解性以及优化刺激参数探索多模态调控。这项工作为神经科学和生物医学工程开辟了许多新的可能性，例如通过大脑皮层精确刺激探索人类皮层柱内的递归网络连接架构，以及应用于脊髓硬膜外刺激恢复瘫痪患者肢体运动等。
