《npj Biofilms and Microbiomes》：Unraveling the microbial landscape in prostate cancer: pathogenesis to therapy
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这篇前瞻性综述系统梳理了皮肤、口腔、肠道、泌尿道及前列腺肿瘤微环境中的微生物群落，揭示了其通过调节药物代谢、信号通路（如NF-κB、STAT3）、表观遗传修饰及局部免疫微环境影响前列腺癌（PCa）发生、进展及治疗反应（如去势抵抗性前列腺癌CRPC）的机制，为微生物标志物挖掘及靶向疗法（如粪便微生物移植FMT）提供了新视角。
前列腺癌（PCa）是全球男性第二常见的恶性肿瘤，其死亡率预计在未来十年内将翻倍以上。早期局限性前列腺癌通过抗雄激素治疗可获得较好的预后，但长期治疗往往导致疾病进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），进而发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），其复发和治疗耐药性是临床管理的主要挑战。
微生物组由与宿主共生的细菌、真菌、古菌和病毒组成。越来越多的证据表明，失调的微生物组能够调节肿瘤的发生和进展。随着DNA和RNA测序技术的快速发展，宿主内的微生物组已被广泛探索。通过实施金标准污染控制措施并应对低微生物生物量的挑战，肿瘤相关微生物组的研究已从描述性分析转向对因果关系和潜在分子机制的深入探讨。新兴证据表明，微生物组主要通过药物代谢功能障碍、肿瘤相关信号通路失调、表观遗传修饰重设、慢性炎症诱导以及微环境重编程等方式影响肿瘤进展。这些发现凸显了微生物组作为外部因素在肿瘤生物学中的关键作用，补充了肿瘤的内在特征。
然而，由于解剖位置的特殊性，前列腺缺乏胃肠道中丰富的共生微生物组，导致对前列腺癌相关微生物特征的理解有限。微生物组是否以及如何影响前列腺癌进展的研究仍不充分。深入了解微生物组在前列腺癌中的具体特征和机制作用对于推进个性化和精准肿瘤学至关重要。
不同器官来源的微生物群调节前列腺癌进展
多项研究表明，前列腺癌可受到来自远处器官的微生物群的间接影响。这种间接调节可能通过诱导系统性炎症、调节宿主代谢以及替代性雄激素合成途径等机制发生。
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皮肤微生物群与前列腺癌：作为人体最大的器官，皮肤拥有丰富而复杂的微生物组。虽然皮肤与前列腺存在解剖学距离，缺乏确凿证据表明其微生物组与前列腺癌直接相关，但少数研究报道了潜在关联。一项孟德尔随机化（MR）研究提示，干性皮肤上的奈瑟菌属（Neisseria）存在与前列腺癌风险显著相关。此外，痤疮丙酸杆菌（Propionibacterium acnes，亦称Cutibacterium acnes）已在前列腺癌患者的尿道和皮肤中检测到，表明不良卫生习惯或某些性行为可能促进皮肤微生物群向泌尿生殖道易位。
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口腔微生物群与前列腺癌：口腔在摄食过程中直接接触各种食物和环境暴露，为微生物感染和定植创造了有利条件。牙齿表面进一步支持高度复杂的共生微生物群的发展。因此，口腔微生物群的失调可导致一系列口腔疾病，包括牙龈炎、牙周炎、龋齿甚至口腔癌。作为消化道的门户，口腔与胃肠道系统相连，一部分肠道微生物来源于口腔生态位。更重要的是，口腔微生物可通过血流易位至远处器官，诱导可能促进肿瘤发生的慢性炎症。研究表明，口腔感染性疾病可引发系统性炎症，表现为C反应蛋白和促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）水平升高，这可能随后促进前列腺炎的发展。事实上，前列腺炎患者患前列腺癌的风险显著增加。此外，牙周炎与前列腺特异性抗原（PSA）水平升高相关，伴有牙周炎的中重度前列腺炎患者PSA水平显著更高。相应的，牙周治疗不仅可恢复口腔健康，也有助于缓解前列腺相关疾病并降低血清PSA水平。多项研究强调了口腔微生物组与前列腺癌风险之间的显著关联。口腔微生物组的失调和微生物替换与前列腺癌风险相关。近期研究表明，在同时患有牙周炎和前列腺疾病的男性前列腺分泌物中检测到了牙周炎病原体牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）、中间普雷沃菌（Prevotella intermedia）、齿垢密螺旋体（Treponema denticola）和大肠杆菌（Escherichia coli）的DNA。然而，其他研究得出了不同结论。一项MR分析发现牙周炎与前列腺疾病之间无因果关系， citing 缺乏直接联系的证据。同样，一项针对无既往前列腺病理的慢性牙周炎患者的前瞻性研究表明，牙周干预不影响PSA水平。一项回顾性研究显示，前列腺癌患者与健康对照之间的口腔微生物群α多样性或β多样性无显著差异。总的来说，口腔微生物与前列腺癌风险之间的关联仍存在争议。需要进一步研究以确定口腔微生物与前列腺癌发展之间的因果关系。
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肠道微生物群与前列腺癌：肠道微生物在调节多种生理功能中起着关键作用，包括免疫系统的发育和特定营养素的合成。肠道微生物群与其宿主之间稳态的破坏导致失调，其特征是微生物群落组成的改变、代谢产物的异常以及细胞外囊泡分泌的改变。这些扰动不仅损害肠道健康，也与一系列病理生理状况密切相关，包括癌症。尽管研究结果不一致，且特定微生物与前列腺癌风险之间的某些关联仍相互矛盾，但大量证据表明肠道微生物群与前列腺癌的发生和进展密切相关。
对肠-前列腺轴的研究揭示了肠道微生物在前列癌中的作用。首先，在前列腺癌患者中，几种肠道微生物的丰度已被反复研究。系统评价和荟萃分析表明，前列腺癌患者表现出显著降低的肠道微生物群α多样性，拟杆菌属（Bacteroides）、变形菌门（Proteobacteria）、拟杆菌纲（Bacteroidia）、梭菌纲（Clostridia）、拟杆菌目（Bacteroidales）、梭菌目（Clostridiales）、普雷沃菌科（Prevotellaceae）、毛螺菌科（Lachnospiraceae）、普雷沃菌属（Prevotella）、埃希菌属（Escherichia）和粪杆菌属（Faecalibacterium）的丰度升高，而放线菌门（Actinobacteria）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、厚壁菌门（Firmicutes）、月形单胞菌目（Selenomonadales）、韦荣球菌属（Veillonella）和巨球形菌属（Megasphaera）相对减少。另一项研究也显示前列腺癌患者中马西利亚拟杆菌（Bacteroides massiliensis）的相对丰度显著增加，而普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和真杆菌属（Eubacterium）显著减少。肥胖被认为是影响肠道微生物组的重要因素。一项针对超重和肥胖前列腺癌患者与健康对照配对的研究显示，两组间α多样性无显著差异，但β多样性存在显著差异，表明前列腺癌患者肠道微生物组存在特异性变化。相比之下，另一项使用16S rRNA测序对前列腺癌患者肠道样本进行的研究发现，整体微生物特征无法区分患者与对照，仅拟杆菌属在癌症组中丰度增加。其他研究也报道了前列腺癌患者与健康对照之间肠道微生物组的整体差异很小。例如，推定的促炎菌属如拟杆菌属和链球菌属在前列腺癌中略有富集，但差异无统计学意义。
其次，多项MR研究揭示了特定肠道微生物的改变与前列腺癌的发生密切相关。例如，在一些前列腺癌患者中观察到疣微菌纲（Verrucomicrobiae）、疣微菌科（Verrucomicrobiaceae）、疣微菌目（Verrucomicrobiales）、阿克曼菌属（Akkermansia）和丁酸弧菌属（Butyrivibrio）等特定肠道微生物的丰度增加，并与前列腺癌风险增加密切相关。在其他研究中，Victivallis、Odoribacter、肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、肠杆菌目（Enterobacteriales）、戈登杆菌属（Gordonibacter）、戈登杆菌（Gordonibacter pamelaeae）、芽孢杆菌纲（Bacilli）、乳杆菌目（Lactobacillales）、Marvinbryantia、Romboutsia、瘤胃球菌科UCG002（Ruminococcaceae UCG002）、萨特氏菌属（Sutterella）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、 Oscillibacter、巴恩斯氏菌属（Barnesiella）和丁酸球菌属（Butyricicoccus）等微生物显示出相似的趋势。相反，其他一些肠道微生物可能对前列腺癌具有保护作用。MR分析显示，软壁菌门（Mollicutes）和柔膜菌纲（Tenericutes）在前列腺癌患者中的流行率显著降低，这些微生物与前列腺癌风险降低相关。此外，较高的瘤胃真杆菌（Eubacterium ruminantium）、Candidatus Soleaferrea、瘤胃球菌科UCG003（Ruminococcaceae UCG003）、消化链球菌科（Peptostreptococcaceae）、疣微菌门（Verrucomicrobia）、理研菌科（Rikenellaceae）、Anaerotruncus、Eisenbergiella、Olsenella、副拟杆菌属（Parabacteroides）和α-变形菌纲（Alphaproteobacteria）的丰度已被证明与前列腺癌风险降低相关。
第三，肠道微生物失调通常与前列腺的促炎状态相关，这可能促进前列腺癌的发生和进展。在慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛综合征（CP/CPPS）患者中，肠道微生物组发生改变，拟杆菌属、Romboutsia、埃希菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella）、瘤胃球菌属、肠杆菌属（Enterobacter）、假单胞菌属（Pseudomonas）、严格梭菌属（Clostridium sensu stricto 1）和Lachnoclostridium的丰度显著增加，而Blautia、粪杆菌属、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、普雷沃菌属9（Prevotella 9）、Alistipes和Dialister相对减少。这些变化伴随着与发育和再生相关途径的富集。多项MR研究进一步确定了粪杆菌属、毛螺菌科UCG-004（Lachnospiraceae UCG-004）、萨特氏菌属、Gastranaerophilales、Holdemania和放线菌目（Actinomycetales）的增加与前列腺炎风险呈正相关，而甲烷杆菌纲（Methanobacteria）、甲烷杆菌科（Methanobacteriaceae）、Erysipelatoclostridium、Parasutterella、Slackia和疣微菌门与前列腺炎风险呈负相关。其他证据也提示肠道微生物群与前列腺癌进展之间存在联系。例如，在临床前模型中，wnt信号失调条件下幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）的胃肠道定植通过系统性炎症促进前列腺癌发生。慢性非细菌性前列腺炎（CNP）大鼠的肠道微生物组发生显著改变，假单胞菌属和真杆菌属的丰度显著增加。
具体到前列腺癌，肠道微生物群也影响雄激素剥夺疗法（ADT）的疗效。16S rRNA测序显示，激素敏感性前列腺癌和CRPC患者在接受ADT时，其肠道微生物组有不同的变化。在CRPC患者中，Phascolarctobacterium和瘤胃球菌属的丰度显著增加，同时萜类/聚酮化合物代谢和醚脂代谢途径显著激活。在前列腺癌患者中，ADT诱导肠道微生物群重编程。ADT导致活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）和拟杆菌属富集，以及Lachnospira和Roseburia减少。厚壁菌门/拟杆菌门比率降低，与脂多糖（LPS）生物合成、丙酸代谢和能量循环相关的基因途径显著富集。抗雄激素疗法（如比卡鲁胺、恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙）促进特定肠道微生物如Akkermansia muciniphila、瘤胃球菌科和毛螺菌科的富集。这些改变伴随着参与类固醇生物合成和类固醇激素代谢的微生物基因通路上调，以及与咖啡因代谢和糖胺聚糖降解相关途径的活性增强。有趣的是，抗雄激素疗法和化疗的结合进一步改变了前列腺癌患者的肠道微生物群组成，导致肠杆菌属（Enterobacter）、克雷伯菌属（Klebsiella）、弧菌目（Vibrionales）和弧菌科（Vibrionaceae）等细菌的富集。新兴证据表明肠道微生物在调节前列腺癌雄激素信号中起关键作用。
肠道微生物群在治疗耐药和转移（前列腺癌进展的晚期特征）中也发挥调节作用。与激素敏感性前列腺癌相比，去势抵抗性前列腺癌表现出Gemella和乳杆菌属（Lactobacillus）的丰度增加。在动物模型中，瘤胃球菌属在去势抵抗性前列腺癌的肠道微生物群中显著富集。来自这些去势抵抗性供体的粪便微生物移植（FMT）可增强LPCAT1表达并激活DNA修复途径，从而加速受体小鼠的前列腺癌进展。更令人兴奋的是，肠道共生菌通过将雄激素前体转化为其活性形式，作为雄激素的替代来源。这一过程有助于这些细菌在ADT期间的扩增，并促进CRPC的发展。来自CRPC小鼠和患者的FMT使受体小鼠对ADT产生耐药性，而给予来自激素敏感性前列腺癌患者或粪普雷沃菌（Prevotella stercorea）的FMT则有效抑制肿瘤生长。肠道微生物组可能调节前列腺癌转移。转移性前列腺肿瘤含有较高丰度的瘤胃球菌科和较低水平的普雷沃菌属，而原发性前列腺肿瘤则富含毛螺菌科。此外，雄激素降解途径在转移性病例中显著上调。肠道微生物群是否以及如何调节前列腺癌转移的研究仍然很少。
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泌尿微生物群与前列腺癌：长期以来，尿液被认为是无菌的；然而，近期研究揭示了泌尿生殖系统内存在微生物群落。鉴于尿道与前列腺的解剖学邻近，泌尿微生物可能易位并定植于前列腺，可能引发促进癌变的炎症。此外，观察到的泌尿微生物群与前列腺癌风险之间的关联表明，泌尿微生物特征可能具有前列腺癌早期诊断的临床潜力。
包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、克雷伯菌属、肠球菌属（Enterococcus）、肠杆菌属、变形菌属（Proteus）和沙雷氏菌属（Serratia）在内的微生物已被证明与急性细菌性前列腺炎密切相关，并被认为是前列腺癌发生的重要风险因素。在前列腺癌患者中，几种具有促炎特性的泌尿细菌的相对丰度显著升高，如葡萄球菌属（Staphylococcus）、瘤胃球菌科、奈瑟菌属、咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）、Anaerococcus lactolyticus、Anaerococcus obesiensis、肖氏放线杆菌（Actinobaculum schaalii）、Varibaculum cambriense、Propionimicrobium lymphophilum、韦荣球菌属、链球菌属、拟杆菌属、Fenollaria、消化球菌属（Peptoniphilus）、厌氧球菌属（Anaerococcus）、卟啉单胞菌属和梭杆菌属（Fusobacterium）。一项平行研究也表明，前列腺癌患者的尿液中韦荣球菌属、链球菌属和拟杆菌属水平升高，同时鞘氨醇单胞菌属（Sphingomonas）、Subdoligranulum、Blautia、假单胞菌属、粪杆菌属、乳杆菌属、不动杆菌属（Acinetobacter）、梭菌属、Lachnospira和Acetanaerobacterium显著减少。经直肠前列腺活检等医疗程序也会干扰泌尿微生物组。活检前样本显示较高的乳杆菌属和葡萄球菌属，而活检后样本显示乳杆菌属减少和普雷沃菌属增加。
前列腺癌患者的泌尿微生物可能受到治疗干预的影响，如放疗和ADT。例如，与健康个体相比，前列腺癌患者发生尿路感染（UTIs）的风险更高；然而，接受放疗或ADT的患者UTIs发生率降低。放疗显著减少了泌尿微生物群。在从前列腺癌患者收集的尿液样本中，治疗前最常分离的物种包括溶血性葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）、人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）、粪肠球菌（Enterococcus faecalis）和藤黄微球菌（Micrococcus luteus）。到放疗结束时，泌尿微生物群的多样性和丰度大幅减少，表明治疗诱导了泌尿微生物种群的耗竭。
体外研究表明，尿路致病性大肠杆菌（UPEC）分泌细胞毒性坏死因子1（CNF1），激活Cdc42-PAK1信号通路并促进前列腺癌进展。泌尿生殖道微生物Propionimicrobium lymphophilum通过其desAB基因（编码类固醇-17,20-裂解酶）的活性将糖皮质激素转化为11-氧代雄激素，从而促进前列腺癌细胞增殖。还发现从尿液中分离的菌株编码desG基因的表达，该基因催化雄烯二酮转化为睾酮，从而通过调节类固醇代谢促进前列腺癌细胞生长。
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肿瘤内微生物群与前列腺癌：与其他组织或器官中定植的微生物群不同，肿瘤内驻留的微生物可以直接与肿瘤微环境的成分相互作用，从而影响前列腺癌的发生和进展。因此，精确表征肿瘤内微生物群对于理解其功能机制和指导靶向干预措施的开发至关重要。然而，如上所述，由于样本收集和微量组织样本中微生物含量精确测量的技术限制，准确定义前列腺癌特异性微生物群仍然具有挑战性。
早期研究大多认为前列腺组织中存在微生物的可能性不大，任何检测到的微生物通常归因于前列腺癌旁的炎症区域。然而，高通量测序的进展开始揭示肿瘤内微生物组。多种细菌（如丙酸杆菌属、葡萄球菌属、埃希菌属、不动杆菌属、假单胞菌属、链球菌属和Methylophilus）以及病毒如爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）已在前列腺肿瘤内检测到，尽管尚无特定微生物被最终证实与前列腺炎和前列腺癌有关，且许多候选微生物似乎无法使用标准实验室方法培养。16S rRNA测序表明，与非癌对照相比，前列腺肿瘤组织显示出显著降低的微生物α多样性。前列腺癌组织及其非癌对照均存在重叠的菌属，包括Kocuria、Rhizophila、Nocardioides、假诺卡氏菌科（Pseudonocardiaceae）、黄杆菌目（Flavobacteriales）、链型植物门（Streptophyta）、Brunensis、Cibaria、叶杆菌科（Phyllobacteriaceae）、副球菌属（Paracoccus）、红杆菌属（Rhodobacter）和Rheinheimera perlucida。有趣的是，Variabculum、Solirubrobacterales、乳杆菌科（Lactobacillaceae）、片球菌属（Pediococcus）、Skermanella和赤杆菌科（Erythrobacteraceae）是非癌对照所独有的，而Defectiva、Cruenta、Aerolat、梭菌科（Clostridiaceae）和Tissierellaceae仅存在于癌组织中。值得注意的是，T1和T2期前列腺肿瘤与T3期肿瘤相比表现出更高的总体细菌载量。腐生葡萄球菌（Staphylococcus saprophyticus）在T3期癌症中特别富集，表明在前列腺癌进展过程中存在选择性微生物富集的模式。然而，另一项使用16S rRNA基因测序的研究结果差异显著，报告了前列腺癌组织中微生物α多样性的减少。16S rRNA测序表明，与良性前列腺增生相比，前列腺癌样本含有较高丰度的台湾贪铜菌（Cupriavidus taiwanensis）、嗜甲基甲基杆菌（Methylobacterium organophilum）、Brevundimonas vancanneytii、浅黄奈瑟菌（Neisseria flavescens）、琼氏不动杆菌（Acinetobacter junii）、Bradyrhizobium cytisi、基础贪铜菌（Cupriavidus basilensis）、Caulobacter segnis、非脱羧勒克菌（Leclercia adecarboxylata）和长奈瑟菌（Neisseria elongata），以及较低丰度的沼泽考克氏菌（Kocuria palustris）、Cellvibrio mixtus、斯氏假单胞菌（Pseudomonas stutzeri）、副球菌属、人葡萄球菌、Corynebacterium tuberculostearicum、Brachybacterium paraconglomeratum、Staphylococcus arlettae、科氏葡萄球菌（Staphylococcus cohnii）、Anaerococcus octhnii和Anaerococcus Octavius。进一步的通路分析表明，硝基甲苯降解、类固醇激素生物合成、非同源末端连接和初级胆汁酸生物合成与前列腺癌相关。此外，EBV、HBV、HPV16和HPV18的病毒DNA丰度在前列腺癌样本中显著更高。总的来说，16S rRNA测序表明，前列腺癌样本显示出微生物多样性减少、独特的细菌组成以及阶段特异性变化，某些类群在癌组织与非癌组织中富集。功能分析将这些变化与激素和胆汁酸代谢途径联系起来，而病毒DNA（EBV、HBV、HPV16、HPV18）的增加进一步凸显了前列腺癌中复杂的微生物-病毒景观。
除了16S rRNA测序，前列腺癌组织内的微生物群也通过宏基因组和宏转录组方法进行了表征。然而，如前所述，这些分析面临显著的技术挑战，特别是在准确区分微生物序列与宿主来源序列方面。通过使用基于阵列的宏基因组和捕获测序方法，在前列腺癌组织中发现了多种类型的微生物特征，包括病毒、细菌、真菌和寄生虫。对来自非洲、澳大利亚和中国的前列腺肿瘤样本的分析显示，埃希菌属、丙酸杆菌属和假单胞菌属的丰度较高，其中非洲和澳大利亚队列的细菌载量尤其高。非洲样本也
