解码抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的神经元信号变异：神经递质与遗传贡献及其靶向治疗意义

《Brain Research Bulletin》：Decoding Neurotransmitter and Genetic Contributions to Abnormal Neuronal Signal Variability in Anti?N?Methyl?D?Aspartate Receptor Encephalitis: Implications for Targeted Therapies

本研究针对抗NMDAR脑炎患者大脑功能网络异常的分子机制尚不明确的问题，整合fMRI、转录组学和神经递质密度图谱，发现CVBOLD/FC改变与2,320个基因显著相关，并确定去甲肾上腺素（NAT）是CVBOLD变异的主要贡献者。该研究首次建立了多尺度关联框架，为精准治疗提供新靶点。

　　

当免疫系统错误地攻击大脑中的NMDA受体时，会引发一种严重的自身免疫性疾病——抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎。患者常出现精神行为异常、认知障碍和运动功能障碍等复杂症状，严重影响生活质量。尽管临床医生已经认识到这种疾病的存在，但大脑功能网络异常背后的分子机制仍然模糊不清。特别是，功能磁共振成像（fMRI）研究发现患者大脑信号变异性（CV_BOLD）和功能连接（FC）存在改变，然而这些宏观改变与微观的基因表达和神经递质系统之间有何关联，仍是未解之谜。

为了解决这一科学问题，安徽医科大学第二附属医院的研究团队在《Brain Research Bulletin》上发表了一项创新性研究。他们首次将神经影像、转录组和神经递质数据整合分析，揭示了抗NMDAR脑炎患者大脑功能异常的多尺度特征。研究发现不仅定位了关键的脑区异常，还识别出了相关的基因模块和神经递质系统，为理解该疾病的发病机制提供了全新视角。

研究团队采用了多项关键技术方法：收集了42名抗NMDAR脑炎患者和30名健康对照的fMRI数据；使用艾伦人脑图谱（AHBA）的转录组数据；整合了来自1,200多名健康个体的神经递质密度图谱；应用部分最小二乘（PLS）回归分析基因表达与神经影像的关联；采用多变量线性回归评估神经递质贡献；并通过蛋白-蛋白相互作用（PPI）网络识别关键基因。

3.1. 人口统计学和临床结果

研究纳入了42名抗NMDAR脑炎患者和30名人口学匹配的健康对照。两组在年龄、性别和教育程度上无显著差异，但患者在多项神经心理学测试中表现较差，表明存在认知和情绪功能损伤。

3.2. CV_BOLD和FC分析

与健康对照相比，患者在多個脑区表现出CV_BOLD显著增高，包括右顶上回、右梭状回、右舌回、左梭状回和左旁中央小叶。以左旁中央小叶为种子点的功能连接分析显示，患者该区域与右额上回内侧部的功能连接显著降低。

3.3. 诊断和症状预测

五种机器学习模型（KNN、SVM、RF、XGBoost和LR）均显示出良好的分类性能，其中支持向量机（SVM）表现最佳（AUC = 0.938）。左旁中央小叶的CV_BOLD值和功能连接值是最具鉴别力的特征。

3.4. 转录-神经影像关联

PLS回归分析发现，CV_BOLD和FC的改变与2,320个基因显著相关。这些基因中，734个与CV_BOLD/FC呈正相关（PLS1+），1,586个呈负相关（PLS1-）。排名前位的基因包括SYCP2、WNT10B等。

3.5. CV_BOLD和FC相关基因特异性表达于大脑

组织特异性表达分析表明，这些相关基因显著富集于大脑组织，即使在最严格的阈值下（pSI = 0.0001）仍保持显著性，支持了转录-神经影像关联的可信度。

3.6. 基因富集和蛋白-蛋白相互作用分析

KEGG通路富集分析显示，相关基因参与MAPK信号通路、cAMP信号通路、神经活性配体-受体相互作用、胰岛素抵抗和神经退行性疾病通路等。GO分析表明，这些基因主要涉及突触信号传递、化学突触传递调控、激素反应和脑发育等生物过程。PPI网络分析识别出PPARGC1A、UBA52等枢纽基因。

3.7. 枢纽基因的全脑表达水平

PPARGC1A基因在旁中央小叶和后中央回高表达，且表达水平与CV_BOLD和FC改变呈正相关。UBA52基因在嗅皮质和颞中回高表达，与CV_BOLD和FC改变呈负相关。

3.8. 与神经递质密度图谱的关联

空间相关性分析显示，CV_BOLD改变与多巴胺（DAT）、GABA（GABAa）、去甲肾上腺素（NAT）和谷氨酸（NMDA）受体/转运体密度呈正相关。FC改变与血清素（5HT4）和大麻素（CB1）呈负相关，与去甲肾上腺素（NAT）和谷氨酸（NMDA）呈正相关。

3.9. 神经递质贡献的多变量模型

多变量线性回归模型显示，去甲肾上腺素系统对CV_BOLD变异的贡献最大（权重=0.57）。对于FC改变，血清素、大麻素、去甲肾上腺素和谷氨酸系统均贡献显著。

研究结论表明，抗NMDAR脑炎的大脑功能网络异常与特定的基因表达模式和神经递质系统分布密切相关。这种多尺度关联特征不仅揭示了疾病的潜在分子机制，也为开发靶向治疗策略提供了新方向。特别是PPARGC1A和UBA52等枢纽基因的识别，以及去甲肾上腺素系统的关键作用，为未来机制研究和精准医疗提供了重要线索。

尽管该研究存在一些局限性，如样本量有限、AHBA数据仅来自左半球等，但其创新的多模态整合分析方法为理解抗NMDAR脑炎的发病机制提供了全新框架。这项研究将宏观的脑功能异常与微观的分子特征联系起来，为自身免疫性脑炎的研究开辟了新途径，有望在未来推动更有效的诊断和治疗方法的发展。