《Gene》：cGAS-STING activation in Parkinson’s Disease: From mechanisms to Disease-Modifying therapeutic strategies
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帕金森病（PD）病理机制涉及cGAS-STING通路激活、线粒体功能障碍及α-突触核蛋白聚集的恶性循环，引发神经炎症和神经元变性。目前研究聚焦于阻断该通路及改善线粒体功能，为开发神经保护疗法提供新方向。
Jemimol Solomon | Snehashis Mandal | Khadga Raj Aran
印度旁遮普邦莫加ISF药学院药学实践系，邮编142001
摘要
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质中的多巴胺能神经元选择性丢失，导致严重的运动和非运动功能障碍。主要的病理特征包括α-突触核蛋白的错误折叠积累和线粒体功能障碍。新兴证据表明，先天免疫信号传导，特别是cGAS-STING通路，在帕金森病的发病机制中起作用。cGAS作为一种细胞质DNA传感器，可以通过激活STING产生干扰素-I（IFN-I）反应来识别基因组不稳定或线粒体损伤。小胶质细胞中cGAS-STING通路的持续刺激会促进慢性神经炎症，并导致多巴胺能神经元的丢失。线粒体功能障碍、DNA修复能力下降以及α-突触核蛋白的聚集可能共同作用，维持这一通路的激活，从而形成一个炎症和神经退化的自我强化循环。了解cGAS-STING信号传导、线粒体完整性和蛋白质聚集之间的相互作用，可以为帕金森病的病理机制提供重要的见解，并为针对神经炎症和神经元存活的疾病修饰治疗方法提供有意义的目标。
引言
帕金森病（PD）是一种慢性进行性神经退行性疾病，表现为运动症状，如动作迟缓、肌肉僵硬、静止性震颤和姿势不稳。除了运动症状外，认知障碍、情绪紊乱和自主神经功能障碍等非运动症状也很常见，并且随着疾病的发展会显著降低生活质量。根据2021年全球疾病负担研究（GBDS），全球有超过850万人患有帕金森病，这一数字在过去25年里增加了两倍（Li等人，2025年）。全球范围内，大约每1000人中有1-2人患有帕金森病，60岁以上人群的患病率约为1%，80岁以上人群的患病率高达4%（Tysnes & Storstein，2017年）。帕金森病主要影响老年人，男性发病率略高于女性，男女比例约为1.5:1（Haaxma等人，2007年；Wooten等人，2004年；Savica等人，2017年）。尽管已有报道指出帕金森病的发病率和进展存在性别差异，但其背后的生物学机制尚未完全明了，可能涉及激素（尤其是雌激素）和遗传因素（Gillies等人，2014年；Cerri等人，2019年）。帕金森病是一种多因素疾病，涉及多种病理过程，其中错误折叠的α-突触核蛋白在路易小体（Lewy bodies）和神经突起中的聚集是一个核心的神经病理学特征（Kaur等人，2019年）。这些聚集物会破坏突触功能并促进神经元毒性。突触功能障碍进一步加剧了线粒体损伤，导致细胞能量不足和氧化应激增加。活性氧（ROS）的过度产生会加重多巴胺能神经元的损伤（Bhat等人，2015年）。ROS介导的神经元损伤包括细胞膜的脂质过氧化、重要蛋白质的氧化修饰以及DNA损伤，最终损害细胞功能并促进神经元退化（Houldsworth等人，2024年）。这些病理过程的共同作用最终导致黑质中多巴胺能神经元的退化，这是帕金森病的标志性特征。帕金森病的诊断主要基于临床表现和已建立的标准，如英国帕金森病学会脑库标准和运动障碍学会（MDS）临床诊断标准。神经影像技术（包括MRI）主要用于排除其他诊断，而多巴胺转运蛋白SPECT（DaTscan）可以提供有关多巴胺能神经元完整性的信息（Posturma等人，2018年；di Biase等人，2025年）。尽管早期诊断仍然具有挑战性，但正在进行的研究正在探索潜在的生物标志物，包括α-突触核蛋白水平、基因突变（如SNCA、LRRK2）、炎症标志物和分子通路。目前，这些方法仍处于研究阶段，尚未成为常规临床实践的一部分（Ghosh等人，2024年）。最近的证据强调了先天免疫系统在帕金森病中的作用，特别是cGAS-STING通路（一种环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激剂通路）（Usenko等人，2025年）。除了在病原体感知中的作用外，该通路还可以被受损细胞核或线粒体释放的自我DNA激活，从而引发无菌性炎症、细胞衰老和神经炎症反应。cGAS-STING轴的失调或持续激活与帕金森病的发病机制以及更广泛的神经系统和自身炎症性疾病有关，这主要基于临床前和实验证据（Wang等人，2025年）。帕金森病中的线粒体功能障碍常与PINK1/Parkin介导的线粒体自噬受损、LRRK2和GBA等基因的致病变异、α-突触核蛋白聚集以及慢性小胶质细胞激活有关。这些过程可能共同作用，持续激活cGAS-STING通路，从而放大神经炎症并导致多巴胺能神经元的丢失。本综述旨在批判性地探讨当前将cGAS-STING通路与帕金森病发病机制联系起来的证据，重点关注线粒体功能障碍、细胞质DNA积累和神经炎症机制。虽然对α-突触核蛋白病理和多巴胺能神经元退化已有较多了解，但新兴数据表明，包括cGAS-STING信号传导在内的先天免疫通路是一个有前景的研究目标。总体而言，临床前研究结果表明，通过药物调节cGAS-STING通路以及针对线粒体功能障碍、自噬和神经炎症的策略可能成为未来的治疗途径，尽管仍需在人类研究中进行验证。图1综合概述了线粒体功能障碍、α-突触核蛋白病理、氧化应激和先天免疫信号传导如何共同导致帕金森病中的多巴胺能神经元退化。
cGAS-STING通路的结构组成
临床前证据
表格总结了在帕金森病模型中评估cGAS-STING信号传导的主要临床前研究。在基于毒素的模型中，抑制该通路可以一致地减少小胶质细胞的激活并保护多巴胺能神经元，而在与α-突触核蛋白相关的模型中，效果则变化较大。临床前研究一致表明，cGAS-STING通路在帕金森病模型中显著促进了神经炎症和多巴胺能神经元的丢失。该表格总结了关键结果。
结论与未来展望
越来越多的证据表明，cGAS-STING通路是帕金森病中与线粒体功能障碍和α-突触核蛋白病理相关的神经炎症信号传导的重要因素（G?ssowska-Dobrowolska等人，2024年）。在临床前模型中，这种先天免疫级联反应的持续激活与慢性炎症、多巴胺能神经元的脆弱性和疾病进展有关。实验研究表明，调节cGAS-STING信号传导可能具有治疗潜力。
未引用参考文献
Abadin等人，2024年；Andreeva等人，2017年；Bright等人，2021年；Büttner等人，2014年；Cerri等人，2019年7月；Chen等人，2020年；Cornell等人，2022年；Standaert和Childers，2022a；Ding等人，2021年；Ferecskó等人，2023年；Guo等人，2018年；Zhou等人，2025a；He，2025年；Hopfner和Hornung，2020年；Houldsworth，2024年；Hu等人，2024年；Huang等人，2025年；Jomova等人，2023年；Juliana等人，2010年；Kocab??ak和Temel，2023年；Li等人，2025年；Liu等人，2025年；Liu等人，2024年；Luo等人，2024年1月
CRediT作者贡献声明
Jemimol Solomon：撰写——审稿与编辑；撰写——初稿；数据整理。
Snehashis Mandal：撰写——审稿与编辑；撰写——初稿；数据整理。
Khadga Raj Aran：概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
特别感谢ISFCP主席Shri. Parveen Garg提供了出色的研究平台。没有他们的共同努力，这项工作无法完成。
