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神经管缺陷的分子机制研究显示，非编码RNA（ncRNAs）包括miRNA、lncRNA和circRNA在神经管闭合中通过调控基因表达、信号通路（如Wnt/BMP/SHH）及表观遗传修饰发挥关键作用，其中miR-17-92、miR-100等与细胞增殖、凋亡相关，而ncRNA网络异常可导致缺陷风险增加。未来需开发基于ncRNAs的生物标志物及治疗策略。
Zahraa Isam Jameel
生物系，科学学院，Al-Qasim Green大学，Al-Qasim 51013，Babil，伊拉克
摘要
本文综述了非编码RNA（ncRNA）在神经管缺陷（NTDs）形成中的多样化作用。NTDs是一组严重的出生缺陷，发生在胚胎早期发育过程中神经管未能正常闭合时。尽管已知遗传和环境因素都会导致神经管缺陷（NTDs），但非编码RNA（ncRNA）在分子机制中的作用日益明显。本文将讨论不同类型的ncRNA，如microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），以及它们在神经管闭合过程中的具体作用，并重点探讨其作为NTDs预防或治疗靶点的前景。研究表明，某些microRNA（如miR-17–92和miR-100簇中的成员）在调节神经前体细胞的增殖、分化和死亡等关键过程中起重要作用。叶酸代谢和平面细胞极性等关键信号通路的紊乱会影响这些过程。此外，已有证据表明lncRNA和circRNA通过与染色质修饰复合物的相互作用，影响神经管闭合所需的表观遗传特征，并通过ceRNA机制调节基因表达。ncRNA网络受损的发育中的胚胎发生神经管缺陷的风险增加。总之，ncRNA在神经管缺陷的理解和诊断中具有重要作用。使用ncRNA，特别是某些类型的microRNA、长链ncRNA和circRNA，已经证明它们远非基因组中“无意义的”转录产物；事实上，它们在调节与神经管闭合相关的基因中起着至关重要的作用。当ncRNA（包括某些microRNA、长链ncRNA和circRNA）功能失调时，会破坏关键信号通路，从而增加胚胎发生NTDs的风险。ncRNA将遗传风险与环境因素联系起来，解释了之前无法解释的发病率增加现象。因此，未来的研究应集中在使用ncRNA作为检测NTDs风险因素的生物标志物、利用长链ncRNA和circRNA，以及开发预防先天缺陷的策略上。
引言
胚胎发育早期神经管未能闭合会导致神经管缺陷，这是一类重要的出生缺陷（Yacob等人，2021年）。有许多信号通路和基因，如wingless/integrated（Wnt）通路、骨形态发生蛋白（BMP）通路和Sonic hedgehog（Shh）通路，以及神经模式形成、生长和细胞排列基因，这些基因促进了神经管的正确闭合。NTDs的发病机制是多因素的，涉及遗传和表观遗传因素。DNA甲基化、叶酸及相关酶代谢的紊乱以及表观遗传组蛋白修饰也被认为是致病因素（Catala，2021年）。非编码RNA（ncRNA）是一类广泛的RNA分子，它们作为转录和转录后调节因子发挥作用，但不编码蛋白质。（见图1、图2、图3。）
根据大小，这些分子被分为两大类：长度超过200个核苷酸的长链非编码RNA（lncRNA）和小型RNA，包括microRNA（miRNA）、小核RNA（snoRNA）、小核RNA（snRNA）、核糖体RNA和转运RNA。非编码RNA在中枢神经系统中非常普遍；大约40%在脑中表达的ncRNA是组织特异性的，在其他器官中不表达。这些分子是中枢神经系统中复杂分子过程的关键驱动因素，如突触蛋白合成、神经元分化和突触可塑性（Zizic Mitrecic等人，2010年；Juriloff和Harris，2018年；Avagliano等人，2019年）。
人体微生物组作为重要的健康调节器，其失衡（称为菌群失调）长期以来被认为会导致多种重大疾病，如癌症和神经管缺陷。在神经管缺陷的发病机制中，母体微生物组与宿主叶酸代谢的关系已成为胚胎发育和形成的一个重要方面。母体微生物组与发育过程之间存在直接联系，因为即使饮食中叶酸摄入充足，微生物组的失衡也可能增加发生NTDs的风险。微生物组在从环境到宿主健康的发育过程中所起的作用，以及其在癌症等复杂疾病发展中的作用，确实非常重要（Juriloff和Harris，2018年；Davar等人，2021年）。microRNA已成为不同类别ncRNA中最重要的神经发育调节因子之一。这些长度约为22个核苷酸的微小调节分子通过附着在目标mRNA上来促进或抑制翻译。通过阻断蛋白质合成或分解信使RNA，microRNA与信使RNA之间的相互作用可以关闭基因。中枢神经系统含有大量的microRNA，它们是基因表达的关键调节因子，在神经发生、突触形成和可塑性和神经干细胞分化中起着重要作用。值得注意的是，异常的神经管形成和神经管缺陷与microRNA的异常表达直接相关，这突显了这些分子在胚胎神经发育早期阶段的重要性（Finnell等人，2021年）。
神经管形成的基本过程
在神经管形成过程中，当神经板向内折叠并闭合时，就会形成神经管——即大脑和脊髓的前体。这一复杂过程涉及细胞粘附、迁移、细胞形态变化和细胞增殖等协调作用。神经管闭合必须发生在胚胎发育的早期阶段，以便建立脊椎动物的身体结构。主要和次要神经管闭合是两种最常见的类型。
参与NTDs的非编码RNA类型
神经管闭合这一复杂过程的精确调控涉及基因表达的精确时空调节，进而调节前体细胞的增殖、分化和凋亡。虽然可以准确识别出导致神经管缺陷（NTDs）的遗传和环境因素，但这种复杂形态发生过程的精确调控机制尚未完全明了。非编码RNA（ncRNA）的作用越来越受到关注。
功能机制
非编码RNA通过多种分子机制控制神经管的发育和异常预防。microRNA是序列特异性的转录后基因表达调节因子，约70%的miRNA在大脑区域表达，并对大脑发育和功能至关重要。这些调节因子通过破坏信使RNA（mRNA）或参与其修饰来控制基因表达。
miRNA调节叶酸代谢和一碳代谢途径
叶酸缺乏被认为会增加神经管缺陷的风险，而microRNA越来越多地被确认为叶酸代谢的关键调节因子。由于miR-22靶向参与叶酸循环的关键酶MTHFR，有大量证据表明miR-22的异常表达与甲基化能力降低和神经管缺陷易感性增加有关。同样，miR-34家族的基因也被发现参与调节参与一碳代谢的酶。
长链非编码RNA在NTDs发病机制中的作用
长链非编码RNA通过多种机制调节神经管形成。这些长度超过200个核苷酸且没有开放阅读框的RNA转录本已被证实与神经发育和神经精神疾病的发病机制有关。lncRNA在NTD疾病中的机制涉及m6A甲基化修饰，通过整合的MeRIP-seq和RNA-seq分析发现了13个差异性m6A甲基化的差异表达lncRNA（Pratama）
调控网络和通路
在涉及多种RNA分子和信号通路的复杂调控网络中，非编码RNA控制神经管的发育。microRNA执行常规功能，引导胚胎发生中的主要经典通路。生物信息学分析发现了几个与BMP信号通路成员不同的miRNA表达，该信号级联对正常神经管发育至关重要。这一调控系统为...
临床应用和生物标志物
借助循环生物标志物，非编码RNA研究已被证明在非侵入性产前诊断神经管缺陷方面具有巨大潜力。在患有NTD胎儿的孕妇血清中，发现了七种miRNA（miR-142-3p、miR-144、miR-720、miR-575、miR-765、miR-1182和miR-1275）的表达发生极端变化。这些miRNA的组合在接收者操作特征曲线下面积下显示出阳性结果。
这些非编码元素的未来前景
非编码元素的研究前景光明。随着我们对生物学理解和技术能力的提高，我们将逐步揭示非编码基因组的奥秘。这些知识将转化为新型疗法的开发，极大地加深我们对人类健康和疾病的理解（Lee等人，2006年）。
小核RNA Gm25679被认为编码一种基本的剪接体核糖核苷酸蛋白，对正确的pre-mRNA剪接至关重要。
结论
ncRNA在神经管缺陷的理解和诊断中具有重要作用。使用ncRNA，特别是某些类型的microRNA、长链ncRNA和circRNA，已经证明它们远非基因组中“无意义的”转录产物；事实上，它们在调节与神经管闭合相关的基因中起着至关重要的作用。当ncRNA（包括某些microRNA、长链ncRNA和circRNA）功能失调时，会破坏关键信号通路，从而增加...
CRediT作者贡献声明
Zahraa Isam Jameel：正式分析、数据整理、概念化。
未引用的参考文献
Blakeway等人，2022年
Cao等人，2020年
Murphy等人，2021年
Shimabukuro等人，2021年
Wu等人，2018年
Zhang等人，2019年
