《Frontiers in Immunology》：The role of interleukins in peripheral nerve injury and the current status of treatment
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本综述系统阐述了促炎性（如IL-1β、IL-6、IL-17）与抗炎性（如IL-4、IL-10、IL-13）白细胞介素在周围神经损伤（PNI）时空进程中的双重作用，探讨了基于白细胞介素的治疗策略（抑制剂、激动剂及其与细胞/基因/物理疗法等的联合应用）的潜力，为靶向免疫微环境以促进神经修复提供了新视角。
周围神经损伤（Peripheral Nerve Injury, PNI）是现代临床实践中的常见病症，具有高发病率和高致残性的特点。尽管外科修复技术不断进步，但约三分之一的PNI患者功能恢复不佳。近年来，免疫调节在神经修复中的作用日益受到重视，其中，白细胞介素（Interleukins, ILs）家族作为关键的免疫调节分子，在PNI后的复杂病理生理过程中扮演着核心角色。
白细胞介素在周围神经损伤中的调节作用
促炎性白细胞介素的作用
促炎性白细胞介素，如IL-1β、IL-6和IL-17，在PNI的病理生理中起着关键作用。它们的调节功能具有高度的时空动态性和情境依赖性。
IL-1β 在损伤后数小时内开始升高，24小时达到峰值。它通过扩大炎症反应、抑制神经再生和加剧疼痛发展来影响修复。具体而言，IL-1β可促进巨噬细胞募集，激活NLRP3炎症小体，引发许旺细胞焦亡，并通过激活JAK-STAT通路加剧胶质瘢痕形成，阻碍轴突延伸。
IL-6 在损伤早期（3小时内）由许旺细胞产生，后期（2-5天）则由巨噬细胞和成纤维细胞主导分泌。IL-6具有双向调节作用：早期可募集巨噬细胞清除碎片，有利于修复；但慢性的高水平表达则会通过增强氧化应激、诱导上皮-间质转化（EMT）导致纤维化，从而阻碍神经再生。此外，IL-6还能通过JAK-STAT通路增强神经元兴奋性，参与神经病理性疼痛的发生。
IL-17 主要由Th17细胞产生，在损伤后3-7天显著升高。它通过招募中性粒细胞等免疫细胞加剧神经炎症，并通过STAT3通路诱导许旺细胞分泌MMP-9，降解细胞外基质，间接损害许旺细胞的髓鞘再生功能。IL-17还能直接作用于成纤维细胞，导致内膜纤维化，阻碍神经再生。
抗炎性白细胞介素的作用
抗炎性白细胞介素，如IL-4、IL-10和IL-13，则在损伤后期发挥重要作用，通过抑制过度炎症、优化修复微环境来促进神经再生。
IL-4 在损伤后30分钟至24小时内表达上调。它通过促进巨噬细胞向M2表型极化，间接发挥抗炎和促修复作用；同时也能直接作用于许旺细胞受体，刺激其迁移、排列和髓鞘形成，驱动神经再生。
IL-10 在损伤后第4天开始显著增加，第7天达到峰值。它通过STAT3信号通路抑制NF-κB活性，减少促炎细胞因子产生，并促进许旺细胞向修复状态转化，增强其迁移和神经营养因子（如NGF、BDNF）的分泌能力。IL-10还能调节巨噬细胞极化，减轻神经病理性疼痛。
IL-13 作为Th2效应细胞因子，与IL-4共享受体亚基，共同在建立组织修复环境中发挥关键作用。IL-13通过极化M2巨噬细胞，促进神经营养因子分泌和多胺合成，为轴突再生创造有利的微环境。同时，它能诱导巨噬细胞产生IL-10，降低外周感觉神经元的兴奋性，有助于疼痛的缓解。
白细胞介素在周围神经损伤中的治疗潜力
白细胞抑制剂和激动剂的应用
针对促炎性ILs的抑制剂，如IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）、IL-6受体拮抗剂托珠单抗（Tocilizumab）和IL-17A抑制剂司库奇尤单抗（Secukinumab），可通过阻断相应的信号通路（如NF-κB、JAK-STAT），减轻早期过度炎症反应，缓解继发性神经损伤和疼痛。
另一方面，应用抗炎性ILs的激动剂，如IL-4/IL-13激动剂和IL-10激动剂，可以增强内源性修复机制。它们通过激活JAK-STAT6等通路，促进M2巨噬细胞极化，抑制促炎因子产生，并增强许旺细胞功能和轴突再生。
白细胞介素与其他治疗策略的联合应用
联合治疗策略显示出协同增效的潜力。例如：
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与神经营养因子联合：IL-6与NGF/BDNF联合可同时发挥抗炎和神经营养作用；IL-10与GDNF联合可增强抗炎和神经保护效应。
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与细胞疗法联合：间充质干细胞（MSCs）与IL-10联用，可增强干细胞的迁移和抗炎特性；许旺细胞与IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）联用，有助于维持损伤局部的免疫稳态。
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与物理疗法联合：电刺激可促进巨噬细胞向抗炎表型转化，增加IL-10分泌，与IL-10协同上调再生相关基因（RAGs）和细胞骨架蛋白表达，加速轴突再生。
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与基因疗法联合：利用腺相关病毒（AAV）等载体局部过表达治疗性ILs（如AAV-IL-10）或与其他基因（如GDNF）共递送，可实现长效、稳定的表达，优化修复微环境。
结论与展望
白细胞介素在PNI后的免疫微环境失衡与神经修复中扮演着双重且关键的角色。促炎性ILs在早期主导反应，清除碎片的同时也可能加剧损伤；而抗炎性ILs则在后期促进修复，但需警惕其潜在风险（如纤维化）。基于ILs的治疗策略，包括使用抑制剂、激动剂以及与其他疗法（神经营养因子、细胞治疗、物理治疗、基因治疗）的联合应用，展现出广阔前景。未来研究需更深入地阐明其作用机制，解决递送效率、时空精准调控等瓶颈问题，从而为PNI的治疗提供更多样化和有效的策略。
