《Frontiers in Immunology》：m-EASIX (better than EASIX) predicts severe CAR T-cell toxicities, worse overall survival, and discriminates cytokine release syndrome from sepsis
编辑推荐：
本刊推荐：本研究证实改良版内皮细胞活化应激指数（m-EASIX，以C反应蛋白[CRP]替代肌酐）是预测嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法相关严重毒性（CRS/ICANS）和ICU入院的强效早期指标，且能有效鉴别细胞因子释放综合征（CRS）与脓毒症，为临床风险分层和干预决策提供了关键工具。
背景
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法已成为复发或难治性血液系统恶性肿瘤的有效治疗选择。然而，治疗相关毒性，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），可能危及生命，甚至需要重症监护室（ICU）管理。越来越多的证据表明，由系统性炎症级联反应触发的内皮病变在CRS和ICANS的发展中起着核心作用。内皮细胞活化应激指数（EASIX）及其改良版本（m-EASIX，用C反应蛋白[CRP]替代肌酐）作为内皮损伤的替代标志物，已被研究用于预测CAR-T细胞治疗相关并发症。本研究旨在评估EASIX和m-EASIX作为严重CRS和ICANS的早期预测指标，以及区分CRS与脓毒症的工具的价值。
方法
研究前瞻性纳入了119例接受CAR-T细胞治疗的复发/难治性血液系统恶性肿瘤成年患者。同时，分析了一个包含129例脓毒症患者（其中86例患有血液恶性肿瘤）的历史对照队列。在CAR-T细胞输注前（时间点A）、输注后24-48小时（时间点B）、CRS或ICANS发生时（时间点C/E）以及针对每种毒性治疗后（时间点D/F）等多个时间点测量EASIX和m-EASIX评分。EASIX计算公式为乳酸脱氢酶（LDH, U/L） × 肌酐（mg/dL） ÷ 血小板计数（109cells/L），m-EASIX则将肌酐替换为CRP（mg/dL）。此外，还在部分患者血浆样本中检测了内皮功能障碍、止血失衡和先天免疫激活的生物标志物，并分析了其与评分的相关性。采用逻辑回归、ROC曲线、生存分析等统计方法评估评分的预测性能。
结果
患者特征
共纳入119例患者，其中76例出现任何级别的CRS，23例出现ICANS。CAR-T细胞输注后确诊脓毒症10例。
评分与内皮病变生物标志物的相关性
EASIX和m-EASIX与大多数内皮病变、止血失衡和先天免疫激活的生物标志物呈正相关，例如可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNFRI）、血栓调节蛋白（TM）、可溶性ST2（sST2）、血管生成素-2（Ang-2）、中性粒细胞胞外陷阱（NETs）和血管性血友病因子抗原（VWF: Ag）。然而，这种相关的强度和方向因时间和临床表现而异。例如，在输注后早期和CRS发作时，ADAMTS-13活性与两种评分均呈负相关，但在ICANS发作及皮质类固醇治疗后则呈正相关。
基线评分与患者临床状况
基线EASIX和m-EASIX值因患者既往病史而异。淋巴肿瘤患者基线评分显著高于浆细胞疾病患者。对CAR-T输注前仅达到部分缓解或疾病进展的患者，其基线m-EASIX评分显著高于达到完全缓解或非常好的部分缓解的患者。有自体造血细胞移植（auto-HCT）史的患者基线m-EASIX值较低，而有急性移植物抗宿主病（GVHD）史的患者基线EASIX值较低。
评分在免疫治疗过程中的动力学变化
在整个队列中，输注前（A点）与输注后早期（B点）的EASIX或m-EASIX值无显著差异。然而，在发生CRS的患者中，从输注前（A点）到输注后早期（B点），m-EASIX值显著增加。此外，在CRS发作时（C点），两种评分均较输注后值（B点）显著升高。在针对CRS的特异性治疗后，m-EASIX显著下降，而EASIX无显著变化。在发生ICANS的患者中，ICANS发作时（E点）评分与输注后（B点）或CRS发作时（C点）的值相比无显著变化，但在皮质类固醇治疗后，m-EASIX显著下降，EASIX则无变化。未发生CRS或ICANS的患者在整个免疫治疗过程中评分无显著变化。
评分对严重毒性和ICU入院的早期预测性能
在基线时（A点），发生严重（≥3级）毒性的患者其m-EASIX值显著高于未发生者，而EASIX值无显著差异。ROC分析显示，基线m-EASIX预测严重毒性的性能优于EASIX及其对数转换形式，曲线下面积（AUC）为71%。m-EASIX > 3.68预测≥3级CRS或ICANS的敏感度为73%，特异度为74%。对于预测ICU入院，两种评分在A点性能相似。在输注后时间点（B点），m-EASIX在预测严重毒性和ICU入院方面继续表现出优越的性能，AUC分别为73%和77%。多变量分析显示，CRP是严重毒性的独立预测因子，而LDH升高、CRP升高和血小板计数降低与ICU入院独立相关。
评分对总生存期、治疗相关死亡率、早期治疗反应和复发时间的预测性能
基线或输注后EASIX或m-EASIX值高于最佳截断值的患者，其总生存期（OS）显著较差。这种关联在m-EASIX中更为显著。多变量Cox比例风险模型显示，较高的m-EASIX是OS较差的独立预测因子。然而，两种评分均未显示出对治疗相关死亡率（TRM）、早期治疗反应（1个月时评估）或复发时间有显著预测价值。
评分在区分CRS与脓毒症方面的性能
ROC分析评估了EASIX和m-EASIX在区分CRS与脓毒症方面的诊断性能。m-EASIX区分脓毒症与CRS的性能优于EASIX，AUC分别为81%和78%，但差异无统计学意义。当分析限于病情严重的ICU患者（APACHE-II评分>12分）时，EASIX表现出最佳性能（AUC 77%），优于m-EASIX（AUC 62%）。 among the score components, elevated CRP and elevated creatinine were independently associated with sepsis diagnosis.
讨论
本研究探讨了EASIX和m-EASIX在CAR-T细胞免疫治疗中的多重作用。结果表明，m-EASIX在预测严重毒性、ICU入院和不良生存结局方面总体优于EASIX，这可能归因于CRP的纳入，其是炎症反应的关键指标。评分与多种内皮和免疫生物标志物的相关性支持其作为内皮病变替代标志物的效用。评分动力学反映了临床病程，m-EASIX对治疗干预的反应更敏感。此外，m-EASIX在区分CRS与脓毒症方面显示出良好的潜力，尽管在危重患者中EASIX可能更优，这提示肌酐（反映器官功能障碍）在脓毒症鉴别中的重要性。研究的局限性包括不同CAR-T构建体患者数量的不平衡、脓毒症队列的回顾性设计以及长期结局数据的有限性。尽管如此，其优势在于纳入了多样化的CAR-T产品和与特征明确的脓毒症队列进行比较。
结论
EASIX和m-EASIX可作为CAR-T细胞治疗过程中不同时间点内皮病变的补充替代标志物。尽管这些指数可能受到影响其组成部分的其他条件（如炎症、肿瘤增殖或肾功能障碍）的影响，但总体而言，m-EASIX是早期预测严重毒性、进行死亡风险分层以及区分CRS与脓毒症的可行且优于EASIX的工具。未来需要在更大队列中进行验证，以进一步确认其临床价值。
