《Frontiers in Molecular Biosciences》：Cellular insights into transposable elements in Alzheimer’s disease
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本研究通过整合单细胞核RNA测序与染色质可及性数据，系统揭示了阿尔茨海默病（AD）患者大脑中转座元件（TE）的细胞特异性激活模式。研究发现508个差异表达TE位点（84.3%上调），以兴奋性神经元（63%）和少突胶质细胞（32%）为主，SINE（62.8%）和LINE（26.4%）为优势类型。TE通过启动子/增强子区域调控AD风险基因（如DOC2A、ABCA7、PTK2B），并富集于染色质重塑、突触功能等通路，为AD的表观遗传机制提供了新视角。
引言
阿尔茨海默病（AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其病理机制与转座元件（TE）的潜在关联尚不明确。近年来，单细胞技术的发展为解析AD中细胞特异性转录调控提供了新工具。本研究通过整合11例AD患者与7例对照的单核RNA测序（snRNA-seq）和ATAC-seq数据，系统性绘制了TE在AD大脑中的细胞类型特异性表达图谱。
TE在AD进展中的表达模式
研究首先利用SoloTE工具对61,472个细胞核的TE表达进行量化，并通过Seurat聚类识别出8种主要细胞类型（如兴奋性神经元、少突胶质细胞等）。UMAP可视化显示，TE表达占总转录本的10%–15%，个别细胞中可达40%，且在少突胶质细胞和神经元中变异显著（图1D）。样本间细胞分布均衡，支持后续差异分析的可比性。
差异表达TE的细胞与基因组特征
共鉴定508个差异表达TE位点（|log2FC| ≥ 2.0，p < 0.05），其中84.3%在AD中上调。兴奋性神经元携带63%的差异TE（319个），少突胶质细胞占32%（165个），且95.9%的TE具有细胞类型特异性（图2A）。TE类别以SINE（62.8%，主要为Alu家族）和LINE（26.4%）为主，染色体3、7、17、19呈现富集热点（如19号染色体富集3.1倍）。
TE-基因邻近性与调控网络
通过250 kb窗口的邻近性分析（优化自多窗口比较），发现3,852个TE-基因对，涉及2,326个基因。功能富集显示这些基因显著参与染色质组织（如核小体组装）和突触信号通路（图3B）。进一步整合ATAC-seq数据揭示，41%的差异TE位于启动子（37.6%）或增强子（3.5%）区域，其中7个AD风险基因（如DOC2A、ABCA7、PTK2B）与TE共定位于开放染色质区域（图3C）。例如，DOC2A启动子区聚集4个上调SINE，可能通过钙信号调节影响突触功能。
讨论与展望
本研究揭示了AD中TE激活的细胞特异性模式，强调兴奋性神经元和少突胶质细胞是TE失调的主要靶点。TE通过嵌入调控元件（如启动子）干扰邻近基因（如ABCA7的脂代谢功能），进而参与AD相关通路。未来需结合长读长测序技术解决年轻TE元件的定位偏差，并探索TE作为AD生物标志物或表观遗传治疗靶点的潜力。
