《Frontiers in Oncology》：Kinetic and radiomic features on DCE-MRI as a predictor for axillary lymph node metastasis burden in T1 and T2 stage breast cancer
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本研究通过提取乳腺癌原发灶的动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）动力学和影像组学特征，构建预测模型，旨在术前无创区分腋窝淋巴结转移（ALNM）低负荷（≤2枚）与高负荷（>2枚）。模型在独立测试集中曲线下面积（AUC）达0.705，阴性预测值（NPV）高达92.1%，为个体化腋窝手术方案选择提供了重要影像学依据。
1 引言
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，腋窝淋巴结转移（ALNM）是影响患者复发和生存的关键因素。ACOSOG Z0011试验后，对于T1或T2期乳腺癌且前哨淋巴结（SLN）转移≤2枚的患者，可避免腋窝淋巴结清扫（ALND）。因此，术前无创预测ALNM负荷（≤2枚或>2枚）对制定个体化治疗方案（如选择SLN活检或直接ALND）至关重要。磁共振成像（MRI）在评估乳腺癌原发灶和ALN状态中的作用日益重要。影像组学能够提取定量影像特征，揭示肿瘤异质性。既往研究多关注基于原发肿瘤MRI影像组学特征预测ALN状态，其模型曲线下面积（AUC）在0.60至0.91之间，但专门针对ALNM负荷（≤2枚或>2枚）的研究较少。动力学特征，如Ktrans、Kep、达峰时间（TTP）、峰值强化（PE）等，与ALNM的相关性研究结论不一。本研究旨在验证定量动力学特征与ALNM的关联，并开发结合动力学和影像组学特征的MRI预测模型，用于术前区分ALNM低、高负荷。
2 方法
2.1 研究对象
本研究为回顾性单中心研究，经医院伦理委员会批准（SCCHEC2015029），所有入组患者均签署知情同意。纳入2015年1月8日至2018年3月31日期间就诊的连续患者。纳入标准：病理证实为原发性乳腺癌；T1、T2期或导管原位癌（DCIS）；活检或手术前接受DCE-MRI检查；使用同一台3.0-T MRI扫描仪；有SLNB和/或ALND病理诊断。排除标准：未行手术或无ALN病理诊断，或接受新辅助化疗（NAC）；晚期乳腺癌；MRI检查前接受化疗或放疗；MRI与手术间隔超过1周；图像质量差或数据处理失败无法获取定量参数。收集临床病理参数：年龄、绝经状态、肿瘤大小、腋窝手术方式、组织病理类型、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）状态、Ki-67增殖指数。
2.2 MRI采集
所有患者均采用俯卧位，使用同一台3.0-T MRI设备（Siemens Healthcare）及专用16通道乳腺相控阵线圈进行扫描。动态扫描采用CAIPIRINHA-Dixon-Twist-Vibe序列，共26个连续时相。
2.3 MRI图像后处理
2.3.1 全肿瘤分割
原始DCE-MRI数据使用Omni-Kinetics软件进行后处理。采用参考区域模型，以胸大肌为参考区域。两名不知晓ALN病理信息的放射科医生（经验>8年）在早期增强DCE-MRI图像上逐层手动勾画整个肿瘤轮廓。若肿瘤有毛刺，则包含在感兴趣区（ROI）内，但排除瘤周组织。多发肿瘤选择最大者进行分析。所有ROI由第三位经验15年的放射科医生审核确认。最终ROI合并为单一三维感兴趣体积（VOI）。为评估特征可重复性，随机选取20例患者图像进行观察者内和观察者间一致性分析，计算组内相关系数（ICC），ICC>0.75的特征保留用于后续分析。
2.3.2 动力学特征提取
软件从VOI自动生成一系列定量和半定量动力学参数，包括：Ktrans（血管容积转运常数）、Kep（冲刷速率常数）、血浆容积分数（Vp）、体素值、达峰时间（TTP）、血流量（BF）、血容量（BV）、最大浓度（MAX Conc）、最大斜率（MAX Slope）、曲线下面积（AUC）、平均通过时间（MTT）。对每个参数计算最大值、最小值、中位数、均值、标准差、面积及10%、25%、50%、75%、90%分位数等统计指标。
2.3.3 影像组学特征提取
从早期增强DCE-MRI图像的VOI中自动提取肿瘤的影像组学特征。共提取77个特征，包括形态学特征（9个）、一阶统计特征（29个）、灰度共生矩阵（GLCM）特征（13个）、Haralick特征（10个）、游程矩阵（RLM）特征（16个）。
2.3.4 特征选择与模型构建
共185例病例，按7:3随机分为训练集（129例，其中>2枚转移25例，≤2枚转移104例）和独立测试集（56例，其中>2枚转移11例，≤2枚转移45例）。特征矩阵进行L2范数归一化。计算所有特征对间的余弦相似度，若>0.86则剔除其中一个特征以降低维度。采用前向逐步特征选择法，基于训练集的方差分析（ANOVA）F值进行特征筛选。按F值依次添加特征，迭代构建逻辑回归模型，并使用10折交叉验证评估性能。最终模型基于全部训练集样本构建，并在独立测试集上评估性能，所有步骤均严格在训练集内完成以防止过拟合。
2.4 统计学分析
采用受试者工作特征（ROC）曲线分析模型性能，计算曲线下面积（AUC）。在根据约登指数确定的最佳截断值下，计算敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）。采用1000次自助法（bootstrap）计算95%置信区间。连续变量比较根据分布情况采用t检验或Mann-Whitney U检验，分类变量比较采用卡方检验或Fisher精确检验。p<0.05认为有统计学意义。分析使用Python 3.7.6（FAE软件包）和R软件（v4.2.3）。
3 结果
最终纳入149例ALNM≤2枚患者和36例ALNM>2枚患者。两组患者在年龄、绝经状态、肿瘤大小、组织病理类型、ER/PR阳性率、HER2阳性率、分子分型方面无显著差异。ALNM>2枚组中T2期肿瘤比例和Ki-67阳性率显著更高，与临床观察一致。ALNM≤2枚组SLNB比例更高。
最终模型包含5个动力学特征和3个影像组学特征。在验证集上，AUC为0.689，敏感性68.0%，特异性71.2%，PPV 36.2%，NPV 90.2%。在测试集上，AUC为0.705，敏感性72.7%，特异性77.8%，PPV 44.4%，NPV 92.1%。
排除DCIS病例后（135例≤2枚转移，36例>2枚转移），最终模型（含3个动力学特征和3个影像组学特征）在测试集AUC为0.714，敏感性63.6%，特异性57.5%，PPV 29.2%，NPV 85.2%。
4 讨论
本研究显示，基于原发肿瘤的DCE-MRI动力学和影像组学特征能够以中等准确度（测试集AUC 0.705）区分T1/T2期乳腺癌的ALNM负荷（≤2枚或>2枚）。模型的高NPV（测试集92.1%）尤其突出，支持其作为可靠的排除工具，用于识别适合微创腋窝手术的患者。
本研究结果与Han Lu等报道的MRI影像组学特征预测ALNM负荷（AUC 0.79）相似，但低于另一项研究（AUC 0.88）区分1-2枚与≥3枚转移节点的性能。本研究结合了动力学和影像组学特征，但并未显著提升预测性能，这与某些预测ALNM状态（阳性/阴性）的研究结论不同，可能源于研究终点的差异。
关于动力学参数预测ALNM，既往研究结论存在矛盾。本研究在更大样本中虽纳入5个动力学特征，模型性能仍为中等。ALN与原发肿瘤微环境的差异可能是导致这种差异的原因。未来提高MRI诊断ALNM准确性的努力或应聚焦于直接从ALN本身提取特征。
多项基于ALN的影像组学和动力学特征的研究显示出较高的诊断性能（AUC 0.88-0.979），且ALN特征模型性能优于原发肿瘤特征或联合特征模型。然而，这些研究存在选择偏倚（如要求ALND证实高转移负荷且MRI高度可疑淋巴结数量有限），限制了其普适性。这也是本研究基于原发肿瘤特征预测ALNM负荷的原因。
与既往基于肿瘤影像组学区分ALN转移与否（非负荷分层）的研究相比，本模型AUC与部分研究相当，但低于其他研究。差异可能源于：特征提取平台（Omni-Kinetics软件提取的影像组学特征有限）、特征选择方法（ANOVA逐步回归 vs. LASSO）、模型构建（未结合临床病理参数）、队列特征（局限于T1/T2期并按ALNM负荷分层导致数据不平衡）等因素。这些因素也是影像组学临床转化面临的挑战。
本研究存在局限性：手动分割可能影响可重复性；特征选择方法或可优化为LASSO等；未纳入临床病理特征（如Ki-67）可能限制性能；包含纯DCIS病例可能高估NPV，但反映了术前诊断不确定性这一临床现实；SLNB的假阴性率可能引入偏倚；回顾性单中心设计及样本量有限。未来需要大样本多中心研究进一步验证。
5 结论
DCE-MRI的动力学和影像组学特征在预测T1/T2期乳腺癌ALNM负荷（≤2枚或>2枚）方面显示出潜力。其高NPV尤其支持其作为非侵入性工具，用于识别适合微创腋窝手术的候选人。
