《Frontiers in Molecular Biosciences》：Effect of treatment duration on the associations between three modern antidiabetic drugs and survival outcomes of lung cancer in China
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本综述基于中国国家医疗健康大数据，首次系统揭示GLP-1RA、DPP-4I和SGLT-2I三类新型降糖药物的治疗时长与肺癌合并2型糖尿病（T2D）患者生存结局的关联。研究发现长期用药（≥560天）可显著降低疾病进展（PFS）和死亡（OS）风险，其中GLP-1RA呈现线性获益趋势，而DPP-4I和SGLT-2I存在非线性关联。研究为糖尿病合并肺癌患者的个体化用药提供了关键循证依据。
背景
肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因，尤其在患有糖尿病等基础疾病的个体中预后更差。2型糖尿病（T2D）作为一种重要的合并症，可通过高胰岛素血症、高血糖和慢性炎症等多种机制影响肺癌的进展和结局。尽管研究表明某些降糖药物可能对肺癌的风险和预后产生积极影响，但既往研究主要集中在二甲双胍和噻唑烷二酮类药物上。对于相对较新的降糖药物类别，如胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4I）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2I），其治疗时长对肺癌预后的影响尚不清楚。
方法
本研究基于国家医疗健康大数据（东部）中心，对2020年1月1日至2023年7月1日期间登记的459,269例新诊断肺癌病例进行了回顾性分析。其中，47,812名患者同时患有T2D。最终，研究纳入了11,357名有GLP-1RA、DPP-4I或SGLT-2I用药记录且无进展生存期（PFS）超过60天的肺癌合并T2D患者。根据用药时长（≥28天定义为用药者），患者被分为DPP-4I组（N=7,923）、GLP-1RA组（N=5,529）和SGLT-2I组（N=9,283），每组均包含未治疗的患者作为对照。研究采用Cox比例风险模型评估药物使用时长与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联，并对年龄、性别、吸烟状况、生物标志物（如HbA1c、CYFRA21-1、CA-125、CEA）和癌症治疗等多种协变量进行了调整。此外，还使用了限制性立方样条分析非线性关系，并进行了敏感性分析以验证结果的稳健性。
结果
研究人群基线分析显示，GLP-1RA组患者的中位年龄为68岁，39.6%为男性。与未治疗患者相比，GLP-1RA治疗时长最长的患者更年轻，癌症生物标志物水平更低，更常使用其他降糖药物，且病理类型以腺癌为主。
在疾病进展（PFS）方面，GLP-1RA表现出清晰的线性趋势。治疗时长最高四分位（≥560天）的患者癌症进展发生率最低（风险比HR: 0.44; 95% CI: 0.16, 1.18），尽管在完全调整后的模型中未达到统计学显著性。而DPP-4I和SGLT-2I则显示出不太一致的趋势，仅在治疗时长最高四分位（DPP-4I ≥623天，HR: 0.65; 95% CI: 0.51, 0.83；SGLT-2I ≥608天，HR: 0.64; 95% CI: 0.51, 0.80）观察到风险降低，且未呈现明显的剂量反应关系。
在死亡（OS）方面，GLP-1RA同样表现出随着治疗时间延长死亡风险持续下降的线性趋势（最高四分位HR: 0.44; 95% CI: 0.16, 1.18）。DPP-4I和SGLT-2I则再次显示出非线性关联，其风险比（HR）初始升高而后下降。敏感性分析结果与主要分析一致。
限制性立方样条分析进一步证实，对于PFS，三种药物均存在非线性关联。GLP-1RA的HR随治疗时长增加而持续下降，而DPP-4I和SGLT-2I的HR则呈现先升后降的特点。对于OS，仅DPP-4I和SGLT-2I存在显著的非线性关联，而GLP-1RA未显示显著非线性，HR随治疗时长增加而持续降低。
讨论
本研究发现，GLP-1RA、SGLT-2I和DPP-4I三类药物的长期使用（超过1年）可能对肺癌合并T2D患者的预后具有积极意义。其中，GLP-1RA表现出最一致的获益趋势。这些发现可能与药物的作用机制有关。已有研究显示，GLP-1RA药物利拉鲁肽能够在体外和体内抑制肺癌细胞增殖、迁移和上皮-间质转化（EMT）。SGLT-2I药物卡格列净也被发现在肺腺癌小鼠模型中能抑制肿瘤生长并延长生存期。然而，DPP-4I药物对肺癌的影响存在争议，本研究提示其短期使用（少于1年）可能增加肺癌进展和死亡风险，而长期使用则可能降低风险，这凸显了治疗时长在评估药物效果时的重要性。
本研究的优势在于利用大规模真实世界数据，但回顾性设计限制了因果推断。患者治疗时长可能受疾病严重程度影响，尽管已调整基线变量，残余混杂可能仍存在。此外，GLP-1RA组样本量相对较小，且数据库中缺乏完整的肿瘤TNM分期信息，是本研究的主要局限。未来需要更大样本或前瞻性研究，并结合更详细的肿瘤分期信息进行验证。
结论
研究表明，长期应用GLP-1RA、SGLT-2I和DPP-4I可降低肺癌合并2型糖尿病患者的疾病进展和死亡风险。GLP-1RA呈现线性剂量反应关系，而DPP-4I和SGLT-2I表现出非线性关联，短期使用可能与较高风险相关。这些发现为糖尿病合并肺癌患者的个体化治疗策略提供了新的循证医学见解。
