《GLIA》：Lactate Dehydrogenase Inhibition Reverts the Fatty Acid-Induced Neurotoxic Phenotype of Astrocytes
编辑推荐：
本研究揭示了星形胶质细胞中脂滴（LD）积累与肌萎缩侧索硬化症（ALS）病理的密切联系。通过小鼠模型和人类诱导多能干细胞（iPSC）实验，发现脂肪酸（FA）过载会触发LD堆积，并激活NF-κB通路引发炎症反应，导致运动神经元死亡。关键突破在于证实乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂可通过促进线粒体β-氧化清除LD，逆转星形胶质细胞的神经毒性。该研究为ALS的代谢干预提供了新靶点。
引言
星形胶质细胞在中枢神经系统（CNS）脂质代谢中扮演核心角色，能够从血液和细胞外间隙摄取脂肪酸（FAs）并将其储存于脂滴（LD）中。LD是动态细胞器，其积累与多种应激刺激相关。在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中，星形胶质细胞的线粒体功能障碍与脂质代谢异常密切相关，但LD积累在ALS病理中的作用机制尚不明确。
材料与方法
研究使用SOD1G93A和SOD1H46R/H48QALS小鼠模型及人iPSC分化的星形胶质细胞。通过油酸（OA）和亚油酸（LA）诱导LD形成，采用乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂GSK2837808A或基因敲除干预代谢通路。利用免疫荧光、Western blot、NF-κB报告基因检测及运动神经元共培养实验评估LD积累、炎症反应和神经毒性。
结果
- 1.
ALS模型中LD积累显著
在症状期ALS小鼠脊髓腹角中，PLIN2和LipidGreen2双标显示LD数量显著增加（图1）。人iPSC来源的C9orf72和SOD1突变ALS星形胶质细胞同样出现LD堆积（图8）。
- 2.
脂肪酸过载诱发星形胶质细胞炎症
OA/LA处理促进LD形成（图2C-F），并上调脂滴相关蛋白PLIN2和FABP7表达（图2G-J）。同时激活NF-κB通路，增加CXCL10和TNFα分泌（图3），诱导运动神经元死亡（图4）。
- 3.
LDH抑制逆转神经毒性
药理抑制（图5）或基因敲除LDHA（图6）均能减少LD积累，抑制NF-κB活性，并改善运动神经元存活。该效应依赖CPT1介导的线粒体β-氧化（图5G-H）。
- 4.
跨模型验证治疗潜力
在症状期ALS小鼠（图7）及人iPSC-星形胶质细胞（图8）中，LDHA抑制剂同样降低LD含量并缓解神经毒性。
讨论
本研究首次系统证实LD积累是ALS星形胶质细胞代谢应激的关键标志，而非单纯保护机制。通过抑制LDH可促使脂肪酸转向β-氧化，从而清除LD并抑制NF-κB驱动的炎症反应。这一发现揭示了代谢重编程在神经退行性疾病中的治疗潜力，为靶向脂代谢的ALS干预策略提供了理论依据。
