孔源性视网膜脱离中脑功能重塑的转录组与神经递质受体空间关联研究：基于SVM–SHAP分类的新发现

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Altered Functional Specialization and Interhemispheric Coordination in Rhegmatogenous Retinal Detachment: Associations With Gene Expression, Neurotransmitter Receptor Distribution, and SVM–SHAP Classification

本刊推荐：本研究首次在孔源性视网膜脱离（RRD）患者中系统揭示了脑半球功能特化（AI）与半球间协调（CFH）的异常模式，发现其与特定基因表达（如OLFM1、CASP10）及神经递质系统（5-HT2AR、D1R、NMDAR等）空间分布显著相关。通过支持向量机（SVM）结合SHAP可解释性分析，证实右丘脑CFH是区分RRD与健康对照的最强特征（AUC=0.847），为理解视网膜疾病的中枢重塑机制提供了多模态分子影像学依据。

　　

1 引言

孔源性视网膜脱离（RRD）作为常见的致盲性眼病，其病理过程涉及视网膜神经上皮层与色素上皮层的分离。尽管手术复位技术不断进步，但患者视功能恢复仍常不理想，提示RRD可能引发中枢神经系统的适应性改变。近年来神经影像学研究发现RRD患者存在视觉皮层及联合皮层的灰质体积和功能连接异常，但针对脑功能组织核心原则——半球功能特化与半球间整合——的系统研究尚属空白。本研究引入体素水平的自主性指数（AI）和功能同伦连接（CFH）两项指标，分别量化区域功能特异性和半球间协作强度。这些指标在焦虑障碍、阿尔茨海默病等神经精神疾病中已展现出对脑功能重组的高度敏感性。

脑功能重塑不仅受神经网络连接调控，更与局部分子特征密切相关。艾伦人脑图谱（AHBA）提供了全脑基因表达数据，而基于正电子发射断层扫描（PET）的神经递质受体分布图谱则揭示了多巴胺、血清素等系统的空间架构。通过整合转录组与神经化学数据，可深入解析RRD脑功能改变的分子基础。此外，传统统计方法难以捕捉非线性特征模式，而支持向量机（SVM）分类器结合SHAP可解释性分析框架，能在保持分类性能的同时识别关键生物标志物。本研究假设RRD患者存在显著的AI与CFH紊乱，其空间分布与基因表达及神经递质受体密度相关，并构建多水平分析框架以揭示RRD诱导的脑功能重塑机制。

2 参与者与方法

本研究纳入42例RRD患者和45例人口学匹配的健康对照（HCs）。所有参与者接受3.0T磁共振静息态功能成像扫描，预处理后计算全脑AI与CFH图谱。AI反映体素与同侧半球功能连接相对于对侧的优势程度，计算公式为AI = (N_i/H_i- N_c/H_c) × 100%，其中N_i/N_c为同侧/对侧显著连接体素数，H_i/H_c为半球总体素数。CFH通过计算体素与其对侧功能同伦体素的时间序列相关性获得，值越高表明半球间通信越强。

转录组分析采用AHBA左半球45个脑区的基因表达数据，通过偏最小二乘（PLS）回归关联区域AI/CFH差异t值与基因表达谱。显著基因进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析、蛋白质互作（PPI）网络构建及发育期表达模式分析。神经递质相关性分析使用Hansen提供的39种受体/转运体密度图谱，通过空间自相关校正的置换检验评估其与AI/CFH改变的空间相似性。机器学习采用SVM分类器（径向基核函数）和留一法交叉验证，通过SHAP值量化特征贡献度。

3 结果

3.1 半球功能特化与半球间协作的组间差异

RRD患者在右额下回岛盖部（Frontal_Inf_Oper_R）表现出AI显著升高，提示该区域功能特异性增强。CFH分析显示右丘脑（Thalamus_R）、右枕下回（Occipital_Inf_R）和右海马旁回（ParaHippocampal_R）的半球间协调性明显增强（GRF校正：体素水平p<0.001，簇水平p<0.05）。

3.2 转录组-神经影像关联

PLS回归显示，AI与CFH的组间差异分别有52.4%和59.2%的空间方差可由基因表达谱解释（置换检验p<0.005）。AI相关PLS1+基因（如OLFM1）富集于突触信号传递、突触前结构等通路，PLS1?基因（如FAM114A1）与感觉器官发育相关；CFH相关PLS1+基因（如CASP10）显著富集在Notch信号通路，PLS1?基因则与突触后结构、轴突形成相关。PPI网络分析发现AI相关模块涉及突触囊泡循环，CFH相关模块与线粒体代谢、自噬过程密切关联。

3.3 神经递质受体空间关联

CFH改变与10种神经递质系统密度显著相关，包括与5-HT_2A受体负相关（r=-0.429），与5-HT₄受体、5-HTT、D₁R、D₂R、DAT、F-DOPA、NMDAR及VAChT正相关（r=0.477–0.644，Bonferroni校正p<0.001），而AI未发现显著关联。

3.4 SVM-SHAP分类与特征重要性

SVM分类模型中，基于右丘脑CFH的分类性能最优（AUC=0.847，准确率80.46%）。SHAP分析确认右丘脑CFH为最具判别力的特征，其次为右枕下回CFH、右海马旁回CFH和右额下回岛盖部AI。

3.5 临床相关性分析

除右丘脑CFH与视力呈弱负相关（r=-0.326, p=0.035）外，其余AI/CFH指标与病程及视力无显著关联，提示脑功能重组可能独立于临床严重程度。

4 讨论

本研究首次通过AI和CFH揭示了RRD患者脑功能重组存在“区域特异性增强”与“半球间协调强化”的双模式改变。右丘脑CFH的显著升高可能反映其作为视觉通路枢纽在输入缺失后的代偿性跨半球整合增强。转录组与神经递质空间关联分析表明，这种重组与突触可塑性（OLFM1）、发育信号通路（Notch）及多巴胺能、谷氨酸能系统调控密切相关。SVM-SHAP框架进一步验证了右丘脑CFH的生物标志物潜力，为RRD的中枢神经效应提供了多尺度证据。

5 局限性

样本量较小可能影响统计效力；横断面设计限制因果推断；AHBA数据仅覆盖左半球；临床异质性（如视网膜裂孔数量）未分层分析；机器学习模型需独立队列验证。

6 结论

RRD诱导的脑功能重塑涉及半球特化与整合的双重改变，其空间模式与特定基因表达和神经递质系统分布耦合。右丘脑CFH可作为区分RRD的潜在影像标志物，为开发中枢干预策略提供新视角。