《Journal of Neuroimmunology》：Chronic stress, gut dysbiosis, and cholesterol metabolism: Implications for Alzheimer's disease
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阿尔茨海默病（AD）与慢性压力、肠道菌群失调及氧化 sterol 的交互作用机制研究。摘要显示AD的病理涉及遗传、环境因素及多途径炎症反应，慢性压力通过改变肠道菌群结构（如减少益生菌）及增加oxysterol合成，破坏脑肠轴功能，加剧神经炎症和认知衰退。该研究提出肠道菌群-oxysterol代谢轴可能是AD的新治疗靶点。
阿什米塔·达斯（Ashmita Das）|P. 纳维亚（P. Navya）|杜尔拉夫·乔杜里（Durlav Chowdhury）|阿里吉特·达斯（Arijit Das）|拉胡尔·曼纳（Rahul Manna）|苏伦德拉·H·博达克赫（Surendra H. Bodakhe）
印度比拉斯普尔（Bilaspur）的古鲁·加西达斯大学（Guru Ghasidas Vishwavidyalaya，一所中央大学）药学系
摘要
阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，会逐渐恶化，是全球数百万患者中常见的痴呆类型。该疾病的起源和发展涉及多种遗传和环境风险因素、基因表达的变化以及有害途径的激活。长期压力会负面影响大脑结构和功能，导致认知能力下降、决策能力受损和情绪调节能力减弱。肠道-大脑轴（gut-brain axis）受到饮食和早期生活因素的影响，对压力反应的控制起着重要作用。人体微生物群与宿主形成共生关系，影响肠道中的保护性细胞屏障、代谢过程和免疫功能。长期压力和高胆固醇饮食会改变肠道微生物群的组成，进而影响行为、免疫反应和肠道功能。氧甾醇（oxysterols）通过改变紧密连接（tight junctions）和刺激促炎细菌的增殖来影响肠道健康和炎症。本文详细阐述了饮食压力系统（dietary stress system）的结构和功能，以及它与中枢神经系统（CNS）和内分泌轴（endocrine axis）的关系，并提供了将压力与阿尔茨海默病相关疾病核心过程联系起来的证据。全面理解长期压力、肠道菌群失调（gut dysbiosis）和阿尔茨海默病进展之间的复杂相互作用，可能为制定针对性的治疗干预措施提供新的见解。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性和不可逆的神经退行性疾病，最终会导致痴呆。作为最常见的痴呆类型，AD已成为老年人面临的严重全球健康问题。目前有162万人患有AD（Li等人，2024年）。其病因和发病机制非常复杂，包括许多遗传和环境风险因素、数千个基因表达的变化，以及多种致病途径的激活，如β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、氧化应激、能量代谢异常以及细胞周期异常和细胞凋亡。
AD的临床症状包括记忆逐渐衰退、执行功能受损以及日常活动困难。早期症状包括思维或无意识行为的变化、对新信息的记忆障碍，以及语言和言语功能障碍。此外，20-30%的早期AD患者会出现明显的抑郁症状和情绪变化。晚期AD患者会出现严重的记忆丧失、幻觉、定向障碍、无法自理，最终可能因呼吸综合征、感染或饥饿而死亡（Mastroeni等人，2011年；Guo等人，2020年）。
压力是由于体内或外部环境（称为压力源）的有害影响导致的一种失衡状态。身体通过一系列复杂的生理和行为反应来对抗压力，以恢复最佳平衡。适应性压力反应依赖于一个由神经内分泌（neuroendocrine）、细胞（cellular）和分子（molecular）元素组成的复杂网络，即压力系统（stress system）。压力系统包括下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴和自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）。这些组成部分与中枢神经系统（CNS）和周围组织/器官的关键中心相互作用，以有效应对压力。当压力系统因强烈或持续的压力而功能失调时，会严重扰乱身体的平衡，导致各种临床症状（Tsigos等人，2020年）。细胞应激反应是一种普遍存在的防御机制，由大分子损伤触发，与特定的压力源无关（Kültz，2003年；Kültz，2005年）。这种反应涉及构成最小应激蛋白组（minimum stress proteome）的保守应激蛋白，这些蛋白参与损伤检测、氧化还原调节、细胞周期调节和大分子稳定（Kültz，2003年；Kültz，2005年）。压力的强度和持续时间会影响细胞是恢复、适应、启动自噬还是开始凋亡（Polj?ak和Milisav，2012年）。长期压力可能加速衰老并增加患癌症和与年龄相关疾病的脆弱性（Polj?ak和Milisav，2012年）。细胞应激反应在不利条件下对于维持细胞和有机体的完整性至关重要，允许针对特定压力源进行修改以恢复平衡（Kültz，2003年；Polj?ak和Milisav，2012年）。
长期压力会导致大脑结构和功能的改变，影响认知能力、决策过程和情绪调节。这些大脑变化通过激素释放、免疫反应和代谢过程影响整个身体的功能（McEwen，2017年）。尽管大脑在应对压力时表现出惊人的适应性，但长期暴露于压力源可能导致永久性改变（McEwen，2008年）。急性压力会严重影响身心健康。研究表明，急性压力反应可以预测后来的创伤后应激症状（Classen等人，1998年），并与许多短期和长期健康并发症相关，如身体健康下降、疼痛加剧、生活质量降低和死亡风险增加（Garfin等人，2018年）。急性压力可能通过破坏海马体功能并干扰注意力和前额叶皮层过程来阻碍情景记忆的检索（Garfin等人，2018年；Gagnon和Wagner，2016年）。
研究表明，长期压力和高胆固醇饮食会显著影响肠道微生物群的组成，导致行为变化、免疫系统反应和肠道功能改变。压力会减少微生物的多样性和数量，改变肠道细菌的组成，并影响作为神经递质和短链脂肪酸（SCFAs）构建块的物质的产生（Bharwani等人，2016年；Gao等人，2018年）。微生物群的变化可以引发免疫系统反应，促进结肠炎，并在焦虑和抑郁等与压力相关的疾病中起作用（Gao等人，2018年；Foster等人，2017年）。
肠道-大脑轴（GBA）受饮食和早期生活因素的影响，对压力反应的调节有重要影响（Foster等人，2017年）。补充SCFAs已被发现可以减少动物模型中的压力相关行为障碍、压力敏感性和肠道通透性的增加（van de Wouw等人，2018年）。氧甾醇是一种经过氧化的胆固醇分子，对肠道健康和炎症有显著影响。通过饮食摄入氧甾醇可能导致肠道内壁的炎症和细胞损伤，从而干扰肠道微生物群与大脑之间的通信（Poli等人，2022年）。此外，它们可以改变肠道屏障内的紧密连接，从而增加细菌的通透性。氧甾醇作为重要的代谢信号，通过多种受体调节免疫活动和炎症（Willinger，2019年）。这是通过促进促炎细菌的生长和减少有益细菌的水平来实现的。此外，氧甾醇与胆汁酸和肠道微生物群之间存在关联，这会影响宿主体内的整体平衡。这种关联也为代谢性疾病提供了潜在的治疗途径（Lefort和Cani，2021年）。
本文旨在阐明阿尔茨海默病、长期压力、肠道微生物群和氧甾醇之间的联系，以揭示阿尔茨海默病的发病机制新见解，并确定新的治疗靶点。理解这些复杂的相互作用可能会带来更有效的预防方法和治疗方法，以应对这种致残的神经退行性疾病。长期压力会改变肠道微生物群的组成并增加氧甾醇的合成，从而破坏肠道-大脑轴，通过加剧神经炎症和认知功能下降来加重AD的发病机制。这一假设综合了研究重点的主要组成部分，包括阿尔茨海默病、长期压力、肠道微生物群和氧甾醇，并提出了这些变量之间可能的机制联系。它提供了一个明确的、可验证的论断，可以指导研究框架和实验方法。
章节摘录
肠道-大脑轴
肠道-大脑轴（GBA）的概念已经存在了三十多年。大脑是GBA的主要枢纽，涵盖了大脑皮层、边缘系统、下丘脑-垂体轴和脑系统之间的相互连接。胃肠道的运动和感觉成分将信号传递给中枢神经系统（CNS），随后对肠道的反应定义了GBA（Grenham等人，2011年）。
人体微生物群由一个多样且不断变化的微生物群落组成
胆固醇和氧甾醇在菌群失调中的作用
饮食习惯在控制或破坏肠道微生物群以及维持或影响肠道内微生物的最佳多样性和组成方面起着关键作用。
西方饮食模式富含胆固醇、饱和脂肪和n-6多不饱和脂肪酸（n-6 PUFAs），被广泛认为是代谢综合征的重要原因和促进因素。它还已知会导致大脑结构和功能的显著变化（Lemos等人，2023年）。
血脑屏障功能障碍的肠道微生物组
近期文献强调了肠道菌群失调在血脑屏障（BBB）紊乱和神经系统疾病发展中的重要作用。研究表明，肠道微生物群的变化可能导致BBB通透性增加和炎症（Deng等人，2023年；Martínez等人，2013年；Martínez-Lazcano等人，2023年；Liu等人，2021年）。肠道菌群失调与肝性脑病中的BBB破坏和可能的神经毒性效应有关
长期压力对肠道微生物群的影响
压力会影响肠道屏障的发育，导致肠道通透性增加（Lennon等人，2013年；Smith等人，2010年；S?derholm等人，2002年；Kelly等人，2015年）。毫无疑问，压力对肠道通透性的影响是复杂的，可能同时涉及胃肠道和大脑。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）及其受体（CRFR1和CRFR2）在压力引起的肠道通透性功能障碍中起着关键作用（Tache等人，胆固醇和长期压力
在压力期间，肠道会分泌激素和神经肽，这些激素和神经肽最终通过下丘脑传递的信号刺激肾上腺产生皮质醇。胃肠道相关淋巴组织（GALT）通过去甲肾上腺素和神经肽信使（包括血管活性肠道肽）的作用影响肠道免疫细胞胆固醇和阿尔茨海默病
大脑是所有器官中胆固醇含量最高的器官。胆固醇对大脑的正常功能至关重要，因为它是神经细胞膜的关键成分，并在维持膜流动性中发挥作用。大脑中的氧甾醇主要以自由形式存在，通过3-羟基-3-甲基-谷酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的作用从头合成。大脑并不依赖胆固醇肠道微生物群和阿尔茨海默病
肠道微生物群由生活在胃肠道系统中的多种微生物组成。这种微生物群的变化会影响肠道疾病和中枢神经系统疾病（如AD）。AD是最常见的痴呆类型，其特征是认知能力下降和大脑中Aβ的积累。微生物群-肠道-大脑轴是一个双向通信系统，包括神经、免疫、内分泌和代谢过程；然而，对其完全理解连接AD、长期压力和肠道菌群失调的共同途径
肠道微生物群和胆固醇水平是相互关联的因素，可能通过共同的分子途径影响阿尔茨海默病（AD）的发病。这种复杂的联系包括多种生理过程和代谢相互作用，共同影响大脑健康和认知功能。连接这些成分的主要机制是三甲胺N-氧化物（TMAO）的合成，这是一种由肠道微生物群从膳食前体（包括胆碱）产生的代谢物
结论和未来展望
总之，阿尔茨海默病（AD）、长期压力和肠道微生物群之间的复杂相互作用为研究和潜在的治疗干预措施提供了复杂的背景。AD的进行性特征及其多方面的病因和对认知功能的破坏性影响凸显了有效治疗的迫切需求。长期压力通过其对大脑结构和功能的影响以及对肠道微生物组的影响，是神经健康的重要因素。
作者贡献声明
阿什米塔·达斯（Ashmita Das）：撰写原始草稿、方法学设计、研究实施、数据分析、概念化。P. 纳维亚（P. Navya）：撰写原始草稿、方法学设计、研究实施。杜尔拉夫·乔杜里（Durlav Chowdhury）：撰写原始草稿、方法学设计、研究实施。阿里吉特·达斯（Arijit Das）：撰写原始草稿、数据分析。拉胡尔·曼纳（Rahul Manna）：撰写与编辑、可视化、概念化。苏伦德拉·H·博达克赫（Surendra H. Bodakhe）：撰写与编辑、可视化、资源管理、项目协调、研究实施，
