《Journal of Psychiatric Research》：Altered Electroencephalographic Microstate Dynamics in Major Depressive Disorder and Their Modulation by Melatonergic Treatment
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微状态脑电分析揭示抑郁症患者经阿戈美拉汀治疗后神经动力学改变，发现基线时快感缺失与微状态B相关，治疗后部分参数恢复至健康对照组水平。
朱哲生|林彦月|黄嘉宇|梁伟哲|张伟周|亚历山大·T·萨克|张传嘉|张欣安
台湾高雄市高雄退伍军人总医院精神科
摘要
背景
褪黑素抗抑郁药对重度抑郁症（MDD）患者大脑动态的调节机制仍不清楚。
方法
对84名未使用药物的MDD患者和143名健康对照组进行了静息态脑电图（EEG）记录。在基线时及8周阿戈美拉汀治疗结束后收集了EEG数据。K均值聚类识别出四种典型的微状态（MS-A–D），并通过方差拓扑分析评估了组间差异。
结果
基线时，与健康对照组相比，MDD患者的MS-C和MS-D的出现频率和覆盖范围增加，两者之间的转换概率也更高。相反，MDD组的MS-A和MS-B的持续时间和覆盖范围以及它们的转换概率降低。治疗结束后，MDD患者的MS-A覆盖范围增加，从MS-A到MS-B的转换概率提高，而MS-C和MS-D之间的转换概率降低。一些微状态参数被标准化为健康对照组的水平。值得注意的是，MS-B的出现与基线时的快感缺失严重程度呈负相关，但没有任何微状态指标能够预测快感缺失随时间的变化。
结论
本研究表明MDD患者的EEG微状态动态发生了改变，并为理解MDD的神经机制提供了见解。微状态异常可能成为MDD的潜在临床生物标志物。
引言
根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的定义，快感缺失是重度抑郁症（MDD）的核心症状，也是诊断MDD忧郁亚型的关键标准。大约70%的MDD患者表现出快感缺失的症状，这通常表现为在疾病发作前对先前能带来愉悦的刺激体验兴趣或愉悦感的减弱（Su和Si，2022年）。许多研究强调了快感缺失作为MDD重要临床病理标志物的意义，它预示着疾病病程的延长、治疗效果差以及自杀率的增加（Su和Si，2022年）。
功能性磁共振成像（fMRI）研究表明，快感缺失与奖励处理功能障碍有关，主要是由于大脑奖励回路的功能障碍（Drysdale等人，2017年）。该奖励回路涉及位于腹侧被盖区（VTA）和腹内侧黑质致密部（VMSNpc）的产多巴胺（DA）神经元网络，这些神经元投射到眶额皮层、腹内侧前额皮层、岛叶、前扣带回皮层、伏隔核（NA）、背侧纹状体（DS）和杏仁核（Haber，2011年；Keiflin等人，2019年）。
与在宏观时间尺度（秒）上检查一组相互作用脑区的fMRI相比，EEG具有出色的时间分辨率（毫秒级），能够分析分布式神经网络中的快速时间动态（Engel等人，2021年）。早期研究表明，静息态EEG具有几种不同的电压拓扑结构。在EEG记录过程中，每种拓扑结构或“微状态（MS）”在大约80-120毫秒内保持稳定，然后迅速转变为新的拓扑结构。近年来，EEG-MS分析作为一种识别和量化这些拓扑结构的工具变得非常流行（Michel和Koenig，2018年）。许多EEG-MS研究证实，大部分EEG信号可以通过少数几个特征性的微状态来有效解释。例如，大多数研究中确定了一组四个典型的微状态，标记为MS-A至MS-D。具体来说，微状态A（MS-A）与语音处理网络相关，微状态B（MS-B）与视觉网络相关，微状态C（MS-C）与默认模式网络（DMN）相关，微状态D（MS-D）与注意力网络相关（Michel和Koenig，2018年）。总体而言，这些微状态由不同的但部分重叠的神经集合产生，它们的参数和拓扑转换提供了关于大脑大规模连接性的宝贵见解。MS分析是一种强大的、基于数据的方法，用于大规模大脑网络的功能映射（Khanna等人，2015年）。
最近使用静息态EEG-MS分析的研究表明，微状态特征的变化可能是重度抑郁症的潜在疾病生物标志物。例如，有研究将微状态分为四类（Atluri等人，2018年；Lei等人，2022年；Zhao Z.等人，2022年）或五类（Murphy等人，2020年），显示MDD患者的不同微状态类别特征与健康个体的显著不同。此外，特定的微状态类别（如MS-A和MS-D）与抑郁症状的严重程度相关（Damborská等人，2019年；Murphy等人，2020年）。据我们所知，关于使用静息态下的MS分析研究MDD中快感缺失领域的神经生理学相关性的研究非常有限。
为填补这一空白，本研究有两个主要目标：1）使用标准化、最新的开源工具箱进行静息态MS分析，以识别未用药MDD患者的EEG微状态特征，并将其与健康对照组进行比较；2）研究MDD患者在接受8周褪黑素类抗抑郁药单治疗后EEG微状态的变化，以及这些变化与快感缺失严重程度改善之间的相关性。
部分内容
参与者
本研究获得了当地研究伦理委员会的批准，并从所有受试者处获得了书面知情同意。所有实验程序均遵循《赫尔辛基宣言》最新修订版的标准，并得到了三军总医院（TSGH）伦理委员会的批准（协议代码：1-108-03-001）。当前样本与之前发表的样本有所重叠，研究设计、方法和招募策略已在先前文献中描述。
样本特征
表1总结了参与者的 demographic 和临床特征。MDD患者与健康对照组在年龄或性别方面没有显著差异。经过8周的阿戈美拉汀单治疗后，快感缺失、总体抑郁和焦虑的严重程度显著改善。
微状态拓扑
如补充图1所示，健康对照组表现出四种EEG微状态拓扑，与文献中的报告相似（Koenig等人，2002年；Lei等人，2022年）。MS-A显示了头皮...
讨论
本研究显示，MDD患者的EEG微状态动态具有以下关键发现：（1）与健康对照组相比，MS-C和MS-D的出现频率和覆盖范围增加，MS-A和MS-B的持续时间和覆盖范围减少，MS-C和MS-D之间的转换概率增加，MS-A和MS-B之间的转换概率减少；（2）经过8周的阿戈美拉汀治疗后，MS-A的覆盖范围增加，...
结论
本研究突出了接受阿戈美拉汀治疗的MDD患者的常见和独特的EEG微状态特征。这些发现为使用EEG微状态分析作为个性化抑郁症治疗的潜在生物标志物提供了支持。然而，需要进一步的研究来验证这些发现。
作者贡献声明
朱哲生：撰写——初稿，资源准备。黄嘉宇：撰写——审阅与编辑，可视化，概念化。林彦月：撰写——审阅与编辑，可视化。张欣安：资源准备，项目管理，调查，正式分析，数据管理，概念化。张传嘉：调查，正式分析，数据管理，概念化。梁伟哲：撰写——审阅与编辑。亚历山大·T·萨克：撰写——审阅与编辑。张伟周：
未引用的参考文献
Chang等人，2020a；Chang等人，2020b；Laudon和Frydman-Marom，2014；Millan等人，2011；Zhao等人，2022a；Zhao等人，2022b。伦理批准
所有实验程序均符合《赫尔辛基宣言》最新修订版的标准，并得到了三军总医院伦理委员会的批准（代码：B202205019和1-106-05-001）。
资助
本研究部分得到了以下机构的资助：国防科技研究计划、国防部医学事务局（MND-MAB-D-114125）、台湾政府国家科学技术委员会（NSTC-112-2314-B-016-017-MY3，NSTC-112-2314-B-075B-006）、高雄退伍军人总医院（KSVGH113-069，KSVGH112-123，KSVGH112-124）、三军总医院（TSGH_A_114011和TSGH-B-114024）以及Servier（法国苏雷讷）。资助方未对研究结果产生任何影响。利益冲突声明
在过去5年中，张欣安因在会议上的演讲或咨询活动收到了Chen Hua Biotech、Eisai、Janssen、Lundbeck、Lotus、Otsuka、Pfizer、Servier、Sanofi-Aventis、Sumitomo Dainippon Pharma和Viatris的报酬。
作者声明不存在利益冲突。
致谢
我们感谢所有参与本研究的患者。作者还感谢三军总医院放射科提供的PET-MRI支持。
