综述：纳米材料在类风湿关节炎治疗中的应用：光-声-气多模式治疗的先进研究

《Materials Today Bio》：Nanomaterial-enabled rheumatoid arthritis treatment: An advanced investigation into photonic - acoustic - gaseous multimodal therapy

这篇综述系统阐述了基于纳米材料的光热疗法（PTT）、光动力疗法（PDT）、声动力疗法（SDT）及气体疗法（O2、H2、CO、H2S）在类风湿关节炎（RA）治疗中的最新进展。文章重点分析了各类功能纳米材料（如贵金属、普鲁士蓝、黑磷、卟啉等）的设计策略、作用机制（如调节巨噬细胞极化、缓解缺氧、清除活性氧（ROS））及协同治疗优势，并探讨了多模式联合治疗（如PTT/PDT、声-光-气联合）在精准靶向、增强疗效及实时成像引导方面的巨大潜力，为开发下一代RA精准疗法提供了新颖视角。

　　

类风湿关节炎（RA）是一种慢性全身性自身免疫性疾病，以对称性多关节炎症为特征，可导致关节软骨和骨破坏，最终造成关节畸形和功能残疾。其全球患病率约为0.5%–1%，女性居多，发病年龄通常在40至60岁之间。由于高致残率和低治愈率，RA仍然是全球主要的公共卫生挑战。其发病机制复杂，核心是免疫失调。T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞的异常活化，触发炎症介质（特别是白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的过度分泌，这些炎症因子促进滑膜成纤维细胞（FLS）的异常增殖和活化，并诱导新生血管形成，从而加剧滑膜组织的病理增殖和血管翳形成。此外，持续的炎症微环境诱导氧化应激，并与局部缺氧形成恶性循环，促进侵袭性滑膜生长，导致RA特有的软骨破坏、骨侵蚀和关节畸形。

当前RA的治疗选择涉及药物和手术方法。常规西药作为一线疗法，能提供快速的抗炎效果，但其缺乏特异性，可能导致全身毒性反应和长期耐药性。传统中药提供多靶点免疫调节且不良反应较小，但其机制不明确、起效延迟和生物利用度低阻碍了其标准化。手术用于矫正终末期畸形：虽能迅速恢复关节结构，但具有侵入性，存在术后感染风险，且无法解决持续性滑膜炎。因此，开发RA的创新治疗策略仍是紧迫的临床需求。

光疗

光疗是一种利用光能与生物组织相互作用，通过光热或光化学反应实现精准治疗的新型非侵入性治疗方法。光热治疗（PTT）利用光热转换剂将吸收的光能转化为局部热量，从而诱导空间限域的热效应，选择性消除病理病变。光动力治疗（PDT）则利用光敏剂（如卟啉衍生物）在特定波长照射下产生细胞毒性活性氧（ROS），实现靶向细胞清除和RA微环境（RAM）的免疫调节。PTT和PDT分别通过热诱导的炎症细胞凋亡和ROS介导的氧化应激，在抗炎、免疫调节和关节保护方面展现出治疗优势。

PTT

PTT的核心机制是利用光敏剂在近红外（NIR）光照射下将局部温度升高至40–48°C，通过细胞质脱水、核酸损伤和蛋白质变性抑制病理增生并诱导细胞凋亡。其关键优势是高特异性和微创性：纳米材料吸收光并通过非辐射弛豫将其转化为热，而缺乏光热转换剂的正常组织得以幸免。多种纳米结构（纳米棒、纳米片、纳米壳）可通过表面功能化抗体或肽实现受体-配体介导的主动靶向，富集颗粒于发炎滑膜，增强对炎症细胞的精准作用。尽管在穿透深度、材料安全性和热控制方面仍存在挑战，但纳米材料和靶向系统的持续进展有望克服这些限制。代表性的光敏剂包括贵金属纳米结构、普鲁士蓝、黑磷、碳基材料、硫化铜和黑色素纳米颗粒等，凭借高效的光热转换和靶向递送能力，在RA治疗中显示出强大的抗炎和关节保护潜力。

PDT

PDT进一步拓展了光能的应用维度。光敏剂在可见光或NIR光照射下从基态跃迁至激发态，随后通过两种机制产生ROS。I型途径：激发的光敏剂将电子提供给底物（如H₂O），产生如·OH或O₂^-等自由基物种。在主导的II型途径中，能量转移至基态氧（³O₂），生成单线态氧（¹O₂）。这些ROS选择性触发病变细胞凋亡并重塑炎症微环境。在RA治疗中，PDT靶向过度增殖的FLS和浸润的炎症细胞，从而抑制滑膜增生和血管翳形成。此外，PDT通过协调巨噬细胞向抗炎表型极化、下调促炎细胞因子级联反应和上调抗炎介质，改善RA的炎症微环境。纳米生物技术的进步使得合理设计主动靶向的光敏剂和刺激响应型纳米平台成为可能，显著增强了RA病灶靶向性和治疗功效。

声学诊断与治疗

光疗虽前景广阔，但其疗效仍受限于光源在生物组织中的穿透能力，难以有效作用于深部病灶。相比之下，超声（US）作为一种非侵入且安全的能量传输形式，凭借其在组织中传播时的低衰减系数和大穿透深度，为深部病灶的精准干预提供了新的技术路径。在此背景下，声动力疗法（SDT）应运而生。该技术使用超声作为激发源来激活富集在病灶区的声敏剂，并通过空化效应等机制促进大量ROS的产生，从而诱导caspase依赖性凋亡的病变免疫细胞，实现增生滑膜的精确清除和炎症进展的有效阻断。目前，以卟啾类为代表的有机声敏剂在RA的SDT研究中显示出良好的应用潜力。

气体治疗

光疗和声疗在RA中显示出巨大潜力，但两种模式在组织穿透、活化效率和微环境兼容性方面都面临限制。发炎关节内的缺氧严重限制了PDT和SDT中ROS的产生，降低了治疗效果。在此背景下，气体治疗通过原位供应O₂和缓解缺氧应激，为增强这些治疗方法提供了一条途径。作为一种新兴策略，气体治疗兼具低毒性、高生物相容性和独特的生物调节功能，为克服当前光声治疗应用中的瓶颈提供了创新解决方案。气体治疗主要利用O₂、H₂、NO、CO和H₂S等气体分子，它们在调节炎症、氧化应激和免疫反应中发挥重要作用。

O₂治疗

RA患者关节腔的缺氧环境是疾病进展的关键因素。这种缺氧加剧炎症反应和关节损伤，并降低大多数RA疗法的疗效。目前策略主要集中在两种方法：（1）使用气体载体将O₂高效递送至关节腔；（2）通过催化分解关节中的H₂O₂实现局部O₂生成。这两种策略既能缓解缺氧，又能调节氧化还原平衡，从而抑制炎症反应和关节损伤。

H₂治疗

H₂治疗作为一种新兴的炎症性疾病治疗策略正迅速兴起。H₂能选择性清除自由基，特别是·OH，将其转化为H₂O。除了卓越的抗炎和抗氧化特性外，它还被广泛应用于抗自由基治疗，尤其是与纳米药物联合使用时。

CO治疗

CO是一种具有抗炎特性的治疗性气体。CO的生物学效应具有显著的浓度依赖性。在低浓度下，CO通过特异性结合含血红素蛋白（例如，可溶性鸟苷酸环化酶和细胞色素c氧化酶）发挥其生理细胞保护功能并维持内环境稳态调节。低剂量的外源性CO在包括RA在内的多种疾病模型中显示出显著的治疗潜力。CO可通过诱导抗炎酶血红素氧合酶-1（HO-1）的表达，并调节MAPK和NF-κB等关键炎症信号通路，显著增强RA的治疗效果。

H₂S治疗

H₂S是继NO和CO之后的第三种内源性气体信号分子，在多种炎症性疾病中具有已证实的抗炎治疗作用。H₂S在炎症治疗中发挥双重作用，其效应具有浓度依赖性。在较高浓度下，H₂S可能因其对细胞的毒性作用（包括自由基产生和谷胱甘肽耗竭）而导致细胞损伤。然而，在骨关节炎治疗中，外源性H₂S及其供体（例如NaHS和GYY4137）显示出显著的抗炎潜力。

联合治疗

单一疗法往往难以应对RA复杂的病理微环境，这促使了多模式联合策略的发展。其中，光疗与气体治疗的结合具有广阔前景。光热消融不仅能清除病变组织，还能促进气体分子的渗透和释放，从而放大治疗效果。同时，气体治疗可缓解关节内缺氧和炎症，同时保护正常组织免受过量ROS的损害。这种多模式方法以其精准靶向、微创和高效率的特点，为RA管理开辟了新途径。

尽管多模式纳米疗法在走向临床转化的道路上仍面临重大挑战，但显然其整合的治疗潜力为RA的精准管理提供了明确方向。通过协同实现精确定位、按需给药、实时监测和理化联合治疗，这一统一策略有望攻克这一复杂的慢性疾病。展望未来，材料科学、成像技术、人工智能和免疫学的深度跨学科整合应将当前瓶颈视为推动该领域达到新高度的催化剂。持续改进靶向和穿透策略，系统建立生物安全框架，以及推进临床导向的转化研究，将使多模式纳米疗法能够为患者提供更安全、更有效和个性化的疾病控制解决方案，同时为治疗其他自身免疫性疾病提供可复制的范式。