《Future Oncology》：Feasibility of an early versus delayed rehabilitation intervention in patients with lung cancer on cancer-related fatigue: a pilot RCT
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本文推荐一项探讨肺康复（PR）干预时机对非小细胞肺癌（NSCLC）患者癌因性疲乏（CRF）影响的试点随机对照试验（RCT）。研究旨在比较早期（治疗初期）与延迟（3个月后）启动PR方案的可行性及对生活质量（QoL）、体力活动水平和6分钟步行试验（6MWT）等指标的影响，为优化肺癌患者支持性照护提供循证依据。
背景
肺癌是全球诊断率最高的癌症，2022年新发病例近250万例，占全球癌症诊断的12.4%。在欧洲，2022年肺癌新发病例为319,236例。肺癌患者常因疾病本身及治疗（如化疗、放疗）出现呼吸困难、疲乏等致残性症状，严重降低身体机能和生活质量（QoL）。癌因性疲乏（CRF）尤为突出，在接受化疗的患者中发生率高达90%，在接受切除术的患者中为57%。CRF是影响癌症患者的主要症状之一，常从诊断时开始并持续整个疾病过程。
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）建议通过身体活动（包括中等强度有氧运动和肌肉强化）来管理CRF并改善QoL。美国运动医学学院（ACSM）指南也支持身体锻炼在改善癌症患者生存方面的重要作用。此外，为患者和/或护理者提供的身体锻炼结合教育课程，在减轻癌症患者CRF方面被认为比单纯药物治疗更有效。先前研究和权威指南（如欧洲放射治疗与肿瘤学会ESTRO和ESMO）建议将身体锻炼作为接受同步放化疗的肺癌患者的有益支持手段，旨在改善CRF并对抗抗肿瘤治疗的副作用，包括力量流失和肌肉减少。研究表明，在积极治疗期间，身体活动水平与CRF呈负相关，并强调了CRF对个体生活质量和身心健康的不良影响。
身体锻炼可改善身体和呼吸功能，减轻症状严重程度，提高肺癌患者的生活质量。最有效的锻炼方式是根据指南建议的中等强度有氧运动结合肌肉强化运动。研究人员一致认为，门诊和家庭计划或两者结合有助于提高锻炼依从性。远程康复的安全性、可行性和有效性证据也支持其作为面对面康复的补充。然而，关于在积极抗癌治疗期间提供身体锻炼的最佳时机，目前尚无明确指导，需考虑治疗毒性、副作用和治疗日程等因素。尽管有证据支持运动在肺癌患者术前、术后以及治疗期间和之后的安全性和有效性，但许多患者仍处于久坐或低活动状态，常面临身体和环境障碍。抗癌治疗的毒性副作用和密集的治疗安排（如放疗频率）可能影响运动耐受性和依从性。因此，在已证实运动对肺癌患者CRF有益的基础上，探讨运动的最佳耐受阶段至关重要。
本研究旨在探索针对接受非手术癌症治疗患者康复干预的时机，并确定在耐受性和方案依从性方面最可行的时机。为此，我们提出一项单中心、干预性、两臂试点随机对照试验（OVER-CRF），旨在研究针对接受积极抗癌治疗（化疗和/或放疗和/或免疫治疗，可能联合手术）的肺癌患者实施实验性肺康复（PR）计划的可行性，并比较早期（肿瘤治疗初期）与延迟（肿瘤治疗开始后3个月）提供PR的可行性。
材料与方法
研究目的
主要目的是验证在非手术肺癌治疗开始时或3个月后（早期或延迟）提出的PR计划的依从性。延迟PR将作为对照组。
次要目的包括评估招募率、家庭锻炼依从性、治疗失败（总体及原因）、入组后12个月生存率、干预安全性，以及调查CRF、QoL、身体机能和入组后前12个月体力活动水平等临床结局。
研究设置
OVER-CRF是一项在意大利北部雷焦艾米利亚当地卫生局（Azienda USL-IRCCS）进行的试点RCT。
纳入标准：新诊断的II期或III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，计划接受非手术癌症治疗（化疗和/或放疗和/或免疫治疗）；预期生存期≥12个月；签署知情同意书。手术不是排除标准，但患者将在非手术癌症治疗开始时或术后至少1个月入组。
排除标准：存在参与PR计划的障碍（禁忌中等强度体育运动的临床状况、预先存在的严重身体残疾、严重认知或感觉缺陷、严重精神疾病）；IV期NSCLC、存在来自其他肿瘤的肺转移、脑转移、有骨折风险的骨转移；仅考虑手术的患者；语言障碍。
干预措施
患者将被随机分为两组：A组（早期PR）和B组（延迟PR）。
A组在入组后立即开始PR，在3个月干预期内完成由物理治疗师监督的8次锻炼课程和2次治疗性教育小组课程。监督课程计划每7-14天一次，在3个月内完成。物理治疗师具备肺康复和癌症康复专业知识。监督下的PR课程将根据患者情况量身定制，并依据癌症运动指南进行，包括有氧运动、肌肉强化、柔韧性和呼吸练习。中等强度有氧运动建议每周2-3次，肌肉力量训练每周2次，呼吸练习每天进行。运动强度和难度的进展将根据患者的依从性、表现和自觉用力程度进行调整，确保安全性和耐受性。PR课程和教育课程持续时间约60分钟，若通过远程康复进行则为30分钟。
两次教育课程面向患者及其护理者，主题涵盖CRF管理和积极生活方式的促进，鼓励参与者分享经验并提升治疗期间及之后的生活质量。患者将收到包含个性化家庭锻炼计划的手册，并需填写家庭锻炼日记，由物理治疗师在监督课程中复核。面对面和教育课程在雷焦艾米利亚圣玛丽亚诺瓦医院物理医学与康复科进行。首次面对面锻炼后，后续课程可根据患者要求通过远程康复进行。为促进依从性，物理治疗师将根据患者需求及其医院就诊或治疗日程安排PR课程。
B组（延迟PR）在入组3个月后开始相同的PR方案。
试验期间，允许所有治疗和医学检查以监测患者健康状况。若临床状况恶化或发生不良事件，经与物理医学与康复科医生/肿瘤科医生/肺科医生协商后，将修改或暂停PR计划。
结局指标
主要结局是患者依从性，定义为完成计划监督PR课程≥70%的患者比例。
次要结局包括：招募率评估；治疗失败次数及原因；入组后12个月生存率；安全性（干预3个月内与PR相关的不良事件，如跌倒、骨折、肌肉疼痛、劳力性呼吸困难等，以及T2至T3期间发生的跌倒或骨折）；临床结局：使用慢性病治疗功能评估-疲乏量表（FACIT-FS）评估CRF，使用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-C30（EORTC-QLQ-C30）评估QoL，使用6分钟步行试验（6MWT）评估身体机能；使用国际体力活动问卷-简版（IPAQ-SF）评估体力活动水平；通过患者填写的自我报告锻炼日记评估家庭锻炼依从性。结局由不直接参与干预的盲法评估员评估。同时收集基线信息（年龄、性别、婚姻状况等）。评估时间点为基线（T0）、3个月（T1）、6个月（T2）和12个月（T3，评估生存率、CRF、QoL和活动水平）。可行性将在3个月和6个月时评估。
样本量
由于是试点研究，未进行样本量计算，计划招募40名参与者，认为此样本量足以提供关于肺癌患者癌症治疗期间PR可行性的信息。
招募策略
招募将持续24个月。参与肺癌多学科团队的医疗专业人员将筛选符合资格的患者。符合条件的患者将被转诊给物理医学与康复科医生，由其进行访视、提供研究详细信息并获取知情同意。基线评估（T0）在抗肿瘤治疗开始后30天内进行。对于接受手术的患者，入组将推迟至术后至少1个月，以避免术后功能暂时下降和疼痛引起的评估偏倚。拒绝参与的原因将被记录。
分配
采用区组随机化（区组大小为4）按1:1比例将受试者分配到两组。随机化通过在线软件进行。由于康复干预的性质，治疗物理治疗师和患者无法设盲，但结果评估员和分析数据的人员对分组分配设盲。
评定量表
由盲法评估员施测：
FACIT-FS：包含13个条目的自评量表，评估疲乏及其对日常活动的影响。评分0-52分，分数越高表示疲乏越轻。最小临床重要差异（MCID）为3分。
EORTC QLQ-C30：包含30个条目的量表，评估癌症患者生活质量，包括5个功能量表、3个症状量表和整体健康状况等。MCID估计在5-10分之间。
6MWT：用于可靠评估癌症患者亚极量身体功能的测试，记录6分钟内行走距离及其他参数。肺癌患者6MWT的MCID估计为42米。
IPAQ-SF：用于评估患者过去7天体力活动量的问卷，使用代谢当量（METs）进行计算。
数据收集表存储在雷焦艾米利亚Azienda USL-IRCCS康复与物理医学部。若发生脱落，将记录日期和原因。知情同意书和数据收集记录安全存储，仅授权研究人员可访问。数字文件受密码保护。
数据分析
由雷焦艾米利亚Azienda USL-IRCCS临床与统计研究单位使用SAS或R系统进行统计分析。由于样本量小，将计算精确双边置信区间（Clopper-Pearson法）。次要结局变量的分析为描述性统计。依从性计算为完成课程数与计划课程数之比。改善CRF、QoL和身体性能将基于超过各自MCID的变化来评估。将计算两组中超过MCID的患者比例。不良事件将汇总列表。统计分析将基于完整病例分析。
患者和公众参与
患者或协会未参与研究的设计或实施，但康复干预的开发基于详尽的文献回顾和临床实践中收集的患者优先事项。
结论
研究结果将为临床实践提供关键信息，丰富已发表的关于肺癌患者癌症治疗期间康复支持可行性的数据。基于临床考虑和当前工作结果，研究小组将建立一个有足够效力的RCT，进一步探索康复对肺癌患者治疗期间能量水平、身体功能和生活质量的疗效。这些结果对于制定循证干预措施至关重要，并将帮助肿瘤学家和康复专家了解何时以及如何向肺癌患者提供康复计划。
文章亮点
随机对照试验（RCT）设计和盲法评估员及统计学家减少了评估肺康复计划可行性和效果时的偏倚。
研究涉及长期随访，直至入组后12个月。
生活质量和疲乏的评估全面了解干预对患者整体健康的影响。
结果将有助于研究人员规划可行的康复干预和自我管理策略，以应对肺癌患者护理过程中的癌因性疲乏。
