《Antioxidants》：Natural Vitamins and Novel Synthetic Antioxidants Targeting Mitochondria in Cognitive Health: A Scoping Review of In Vivo Evidence
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本综述系统回顾了天然维生素抗氧化剂（NVA）和新型线粒体靶向抗氧化剂（MTA）在阿尔茨海默病（AD）及痴呆动物模型中的神经保护作用。研究表明，MTA（如SS31、SkQ1）通过直接靶向线粒体（如心磷脂Cardiolipin），在改善认知功能、减轻氧化应激和线粒体功能障碍方面展现出比NVA更一致和显著的疗效，提示其作为认知衰退潜在疗法的巨大转化前景。
引言
认知衰退导致的痴呆症是一个重大的全球健康问题，目前尚无成功的治愈方法。轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）影响着多达五分之一的65岁以上老年人，并显著增加进展为痴呆的风险。尽管痴呆的发病机制尚未完全阐明，但通过诱导氧化应激和致病蛋白沉积引发的线粒体功能障碍已被认为是神经退行性变的早期和核心驱动因素。
线粒体是通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP）、维持细胞代谢、稳态和存活所必需的细胞器。它们特别容易受到氧化应激的影响；功能失调会导致过量的活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），从而诱导线粒体DNA突变并破坏神经元突触功能。这就形成了一个恶性循环：受损的线粒体产生更多ROS，加剧线粒体损伤，导致ROS进一步积累。同时，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）和痴呆中淀粉样蛋白-β（Amyloid-β, Aβ）和过度磷酸化tau（hyperphosphorylated tau, p-tau）的积累加剧了线粒体功能障碍，促进线粒体凋亡和坏死，从而进一步加剧神经炎症和ROS的产生。这一系列事件导致突触变性和神经元丢失，由于中枢神经系统再生能力有限，最终导致进行性脑萎缩。
鉴于线粒体功能障碍和氧化损伤是痴呆（特别是AD）发病机制中关键且早期的环节，针对这些过程的新型治疗方法日益受到关注。
天然维生素抗氧化剂的体内证据
本篇综述共纳入25项体内研究（13项关于天然维生素抗氧化剂NVA，12项关于线粒体靶向抗氧化剂MTA）。
维生素E
维生素E（Vitamin E, Vit.E）是本综述中研究最广泛的NVA。在所有纳入的体内研究中，Vit.E（包括其形式α-生育酚及其水溶性类似物Trolox）均显示出积极的神经保护结果。研究表明，Vit.E能够改善氧化应激标志物（如超氧化物歧化酶和脂质过氧化），并改善短期记忆。在暴露于污染物PM2.5的小鼠模型中，Vit.E能够逆转PM2.5引起的脑内Aβ增加、神经胶质细胞激活、氧化应激和认知衰退。值得注意的是，在表达tau蛋白的果蝇模型中，Vit.E的益处似乎主要通过其抗氧化效应实现，而未改变tau蛋白的磷酸化状态。
视黄酸
两项研究调查了维生素A的下游代谢产物视黄酸（Retinoic Acid, RA）。研究发现，RA治疗能改善老年野生型小鼠受损的长时程增强（Long-Term Potentiation, LTP）和认知功能，这归因于其增加了视黄酸受体（Retinoic Acid Receptor, RAR）基因的转录。在AD模型小鼠中，全反式视黄酸（All-trans Retinoic Acid, ATRA）能够改善AD诱导的神经干细胞增殖减少和神经炎症，这与其抗炎作用及调节神经干细胞分化的基因表达有关。
B族维生素
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甲钴胺（维生素B12）：在暴露于PM2.5的健康小鼠中，甲钴胺补充剂能够恢复其空间记忆能力，这与观察到的线粒体相关神经元凋亡减少和脑组织中ROS标志物降低有关。
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叶酸（维生素B9）：将叶酸直接注射到老年小鼠的齿状回，可改善其 locomotor activity，减少焦虑-抑郁样行为，并改善长期记忆，这归因于叶酸调节DNA甲基化的能力。在由同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）灌注诱导的AD样病理大鼠模型中，叶酸能够降低血浆Hcy水平，并减少海马神经元中的Aβ和p-tau负荷及合成。
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烟酸（维生素B3）：其衍生物烟酰胺核糖苷（Nicotinamide Riboside, NR）在AD小鼠模型中显示出积极效果，包括降低氧化应激标志物、减少神经元凋亡、增加ATP水平，以及通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）功能来促进Aβ降解和改善线粒体基因表达，最终改善海马记忆。
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硫胺素（维生素B1）：其合成衍生物苯磷硫胺素在tauopathy小鼠模型中延长了寿命，改善了认知结果，减少了晚期糖基化终末产物和氧化应激，并保留了脊髓运动神经元。这些结果归因于tau病理和神经原纤维缠结的减少，以及线粒体抗氧化酶和生物合成的改善。
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泛酰硫基乙胺（维生素B5）：其代谢物在AD模型小鼠中观察到Aβ斑块负荷、星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生的减少，并伴随着攻击行为的减少，这归因于对AD相关基因表达谱的调节。
线粒体靶向抗氧化剂的体内证据
线粒体靶向抗氧化剂通过特异性靶向线粒体组分，在线粒体内积累，从而减少脱靶代谢并增强抗氧化功效。
SS31
SS31（或称Elamipretide）是研究最广泛的MTA。它是一种能够穿透线粒体膜的四肽，与心磷脂（Cardiolipin）结合发挥抗氧化作用。心磷脂是线粒体内膜的关键组分，也是对ROS最敏感的成分。在多种AD和认知障碍小鼠模型中，SS31表现出强大的抗氧化作用，能增强线粒体功能、保护线粒体结构、降低海马Aβ水平、部分恢复线粒体融合/分裂蛋白、恢复突触蛋白表达并抑制神经元凋亡。这些细胞层面的改善反映在SS31治疗小鼠的空间学习、记忆和行为结果得到显著改善上。
SkQ1
SkQ1（质体醌基十烷基三苯基鏻）在AD大鼠模型（OXYS大鼠，模拟从临床前到疾病晚期阶段）的研究中显示出积极的神经保护效果。研究发现，SkQ1能够降低大鼠海马和皮层中的Aβ和p-tau浓度，改善与年龄相关的行为缺陷和 locomotor activity，改善线粒体结构和功能标志物（如增加电子传递链复合物IV的酶活性），增加海马神经元数量和神经营养供应，并改善突触结构、密度和功能，从而改善海马依赖性学习和记忆。值得注意的是，尽管OXYS大鼠模型中氧化应激并未升高，但SkQ1仍能通过靶向线粒体结构和功能来减少或消除衰老的许多方面，这可能表明MTA存在除抗氧化能力之外的替代治疗途径。
MitoQ 与 MitoTEMPO
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MitoQ：在AD小鼠模型中，MitoQ治疗减少了突触丢失、星形胶质细胞增生、tau代谢标志物和Aβ积累，并改善了空间认知表现。在线虫AD模型中，MitoQ延长了寿命和健康寿命，这与保护电子传递链（Electron Transport Chain, ETC）复合物I和IV有关，尽管并未降低氧化应激、线粒体DNA损伤或影响能量代谢。
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MitoTEMPO：在低血糖诱导的认知障碍小鼠模型中，MitoTEMPO治疗减少了海马和皮层神经元细胞损伤、氧化应激、血脑屏障通透性和线粒体功能障碍标志物，同时改善了周细胞数量和功能，从而改善了认知功能。
讨论与结论
本综述总结了天然维生素抗氧化剂和新型线粒体靶向抗氧化剂在减轻轻度认知障碍、AD及其他形式痴呆方面的体内证据。
尽管NVA（如维生素E、A和B族维生素）在临床前模型中显示出不同程度的神经保护作用，但其在人类痴呆试验中的益处并不一致，这可能与研究设计局限性、血脑屏障通透性差以及脱靶代谢等因素有关。
相比之下，MTA（包括MitoQ、MitoTEMPO、SS31和SkQ1）在临床前模型中显示出更可重复的益处，能改善线粒体完整性、突触功能和认知能力。它们在线粒体内的积累能力解决了传统抗氧化剂的关键药代动力学限制。此外，这些MTA在干眼症（SkQ1）、血管疾病和慢性肝病（MitoQ）、原发性线粒体肌病、心力衰竭和缺血性损伤（SS31）等其他非神经系统疾病的人类试验中已显示出良好的安全性和有效性。
综上所述，虽然两类抗氧化剂都表现出神经保护作用，但MTA在改善氧化应激、线粒体功能和认知方面表现出比NVA更一致的效果，这可能反映了其能更好地靶向线粒体氧化还原平衡和生物合成以发挥抗氧化作用。考虑到它们在其他临床人群中的良好安全性，有必要在灵长类动物研究中初步验证后，尽快开展MTA在痴呆和轻度认知障碍中的早期人体临床试验，以确定其在减缓或预防疾病进展方面的功效。
