《Journal of Inflammation Research》：Heightened Innate Immune and Inflammatory Gene Expression in the Skin of Severe COVID-19 Cases
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本研究通过转录组学分析揭示，SARS-CoV-2感染可显著激活皮肤组织中的天然免疫应答，上调干扰素刺激基因（ISGs）、S100家族蛋白及抗氧化酶（如SOD2、GPX3）的表达，同时通过SOCS3、NFKBIA等因子介导抗炎调控。该发现阐明了皮肤在系统性感染中的主动防御角色，为靶向免疫调节疗法提供了新思路。
摘要
目的
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的皮肤表现具有高度异质性，但其皮肤天然免疫应答机制尚不明确。本研究旨在通过分析COVID-19死亡患者皮肤样本的转录组特征，揭示其免疫调控网络。
患者与方法
研究纳入圣保罗大学医学院医院提供的死亡时间小于20小时的COVID-19患者皮肤尸检样本，以及健康对照皮肤样本，进行RNA测序分析。差异表达基因（DEGs）通过实时荧光定量PCR（qRT-PCR）验证。
结果
与健康对照相比，COVID-19患者皮肤中I型干扰素（IFN）诱导的抗病毒因子、抗氧化酶（如SOD2、GPX3）及多种细胞因子信号通路成分表达显著上调。SARS-CoV-2感染强烈诱导干扰素刺激基因（ISGs）、IFITs家族、IRF转录因子及S100蛋白家族（如S100A8/A9）的表达，且这些基因富集于抗病毒与炎症反应通路。同时，SOCS3、NFKBIA等负调控因子表达增加，提示皮肤中存在抗炎机制。免疫细胞反卷积分析显示COVID-19患者皮肤中巨噬细胞数量增多，而树突状细胞减少。
结论
皮肤在SARS-CoV-2感染中激活了以天然免疫和炎症反应为核心的基因表达谱，通过上调抗病毒因子与抗氧化防御系统，可能限制病毒对皮肤的直接损伤。该发现为理解皮肤在系统性感染中的防御功能及开发靶向免疫调节策略提供了依据。
引言
COVID-19相关的皮肤表现可分为炎性反应（如麻疹样疹、水疱疹）和血管源性损伤（如冻疮样皮疹、紫癜）两类。尽管皮肤细胞表达SARS-CoV-2进入受体ACE2和蛋白酶TMPRSS2，但组织学研究中未发现病毒包涵体或显著病毒载体。圣保罗大学医学院医院的临床观察表明，86例确诊患者中无法明确皮肤病变与SARS-CoV-2的直接关联，提示需从分子层面探索皮肤免疫应答机制。本研究通过转录组学分析，旨在揭示重症COVID-19患者皮肤中天然免疫通路的激活模式。
材料与方法
患者入组
研究纳入2020年4月至6月期间死于COVID-19的8例患者（男女各4例，年龄32–76岁）大腿部位皮肤尸检样本，以及5例健康对照（2019年采集）样本。所有操作经伦理委员会批准（CAAE 30364720.0.0000.0068）。
转录组分析
采用Illumina平台进行RNA测序，使用DESeq2筛选差异表达基因（调整后p值≤0.05，|FC|≥1.5），并通过FGSEA进行通路富集分析。基因互作网络通过Cytoscape构建。
qRT-PCR验证
使用SYBR Green法检测S100P、GPX3、SOCS3等12个基因的表达水平。
结果
转录组特征
主成分分析显示COVID-19组与健康对照组样本明显分离。共鉴定出1188个上调基因和803个下调基因。热图分析显示150个上调基因与天然免疫相关，包括ISGs（如IFIT1/3）、IRF3/7、S100A8/A9等。
通路富集
上调基因富集于炎症反应、白细胞趋化、JAK-STAT信号通路及氧化应激响应；下调基因则与细胞外基质组织、表皮发育相关。
关键基因网络
基因互作网络显示COVID-19皮肤中抗病毒基因（如MX1、APOBEC3G）、炎症因子（如IL-6、CCL20）及负调控因子（如SOCS3、NFKBIA）形成核心调控模块。TNF-α和MAVS表达下调。
免疫细胞浸润
反卷积分析提示巨噬细胞浸润增加，树突状细胞减少，组织病理显示轻度淋巴细胞/组织细胞浸润。
讨论
本研究首次系统描绘了COVID-19患者皮肤的天然免疫应答图谱。尽管皮肤中病毒载量低，但其通过上调ISGs、S100警报蛋白（如S100A8/A9）及抗氧化酶（SOD2、GPX3）建立防御屏障。SOCS3与NFKBIA的上调可能抑制过度炎症，而TNF-α下调或许利于I型IFN介导的抗病毒反应。MAVS下调可能反映病毒免疫逃逸策略，但皮肤仍通过SERPINE1（抑制TMPRSS2）等机制限制病毒入侵。这些发现提示皮肤在系统性感染中扮演“旁观者防御”角色，其免疫平衡机制为靶向治疗提供了新靶点。
结论
SARS-CoV-2感染触发皮肤天然免疫与炎症基因的显著上调，同时激活负反馈调控通路。该应答可能解释重症患者缺乏典型皮肤病变的现象，并为免疫调节疗法开发提供理论依据。
