《Brain, Behavior, and Immunity》：Stimulant use disorder indicative of increased serum soluble intercellular adhesion molecule-1 concentrations with altered brain reward and interoceptive processing
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本研究针对兴奋剂使用障碍（STIM）患者脑功能改变与炎症反应关联不明的关键问题，研究人员通过整合血液生物标志物与功能磁共振成像（fMRI）数据，揭示了血清可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）浓度在STIM患者中显著升高，且与右侧伏隔核（NAc）奖赏预期激活降低及右侧杏仁核内感受注意激活增强相关。该发现为阐明STIM相关的神经炎症机制及开发抗炎靶向治疗提供了新见解。
药物滥用，特别是苯丙胺类兴奋剂（如甲基苯丙胺）的使用，已成为全球性的公共卫生挑战。这类物质不仅会导致成瘾，还会引发一系列身体和心理问题，如情绪障碍、认知功能受损，甚至增加自杀风险。尽管我们知道长期使用兴奋剂会改变大脑的结构和功能，但背后的具体机制，尤其是炎症反应在其中扮演的角色，仍然像一团迷雾。解开这个谜团，对于开发更有效的治疗方法至关重要。
以往的研究表明，物质使用障碍（SUD）与全身性的炎症反应有关，血液中某些炎症因子（如细胞因子）的水平会升高。然而，关于特定的兴奋剂使用障碍（STM）是否以及如何与这些炎症标志物相关联，并且这种关联又如何体现在大脑关键区域（如负责奖赏、内部身体感觉感知和冲动控制的脑区）的活动上，科学界还缺乏清晰的答案。为了填补这一空白，由Kaiping Burrows和Jennifer L. Stewart等人领导的研究团队开展了一项深入的研究，其成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》期刊上。
研究人员利用塔尔萨1000（T1000）研究项目前半部分（n=500）的数据，筛选出两组参与者：一组是符合过去一年STM诊断标准、当前主要滥用甲基苯丙胺或苯丙胺的STM阳性组（n=49）；另一组是除尼古丁使用障碍外无其他过去一年诊断的STM阴性对照组（n=90）。他们采用免疫分析法测量了六种炎症标志物的血清浓度，并利用功能磁共振成像（fMRI）技术，记录了参与者在执行金钱激励延迟（MID）任务（测量奖赏预期）、内脏内感受注意（VIA）任务（测量对心跳、胃部感觉的注意力）和停止信号任务（SST）任务（测量抑制控制）时的大脑血氧水平依赖（BOLD）信号。
本研究的关键技术方法包括：1）基于T1000自然观察性队列研究的参与者分组与临床评估；2）酶联免疫吸附测定（ELISA）和电化学发光多阵列技术（MSD）用于检测血清炎症标志物（CRP、IL-1ra、IL-6、IL-8、sICAM-1、TNF-α）浓度；3）功能磁共振成像（fMRI）结合金钱激励延迟任务、内脏内感受注意任务和停止信号任务，以评估大脑在奖赏、内感受和抑制控制过程中的活动；4）使用AFNI软件包进行神经影像数据预处理和统计分析，重点关注预设的感兴趣脑区（如伏隔核、杏仁核、脑岛等）。
3.1. 人口统计学资料
统计分析显示，STM阳性组和STM阴性对照组在年龄、性别、体重指数（BMI）、体脂百分比（PBF）、身体活动水平、焦虑、抑郁和睡眠障碍评分等方面没有显著差异。然而，STM阳性组的教育程度、就业率和收入显著低于对照组，并且有更高的酒精使用量和尼古丁吸烟者比例。
3.2. 免疫测定结果
在控制了年龄、性别和BMI并进行多重比较校正后，研究发现STM阳性组的血清可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）浓度显著高于STM阴性对照组。其他炎症因子（CRP、IL-1ra、IL-6、IL-8、TNF-α）的组间差异未达到统计学显著性。这表明sICAM-1是STM相关炎症的一个特异性标志物。
3.3. 神经影像学结果
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奖赏处理（MID任务）：研究发现，在STM阳性组中，较高的血清sICAM-1浓度与右侧伏隔核（NAc）在MID任务的奖赏预期（增益vs无增益对比）期间较低的BOLD信号变化相关。而在STM阴性对照组中未发现此关联。这表明炎症水平越高，与奖赏相关的关键脑区活动越弱。
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内感受处理（VIA任务）：在STM阳性组中，较高的血清sICAM-1浓度与右侧杏仁核在内感受注意（关注内部身体感觉）与外感受注意（关注外部目标）对比期间较高的BOLD信号变化相关。STM阴性对照组无此现象。这提示炎症可能放大STM患者对内部身体感觉的情绪/情感反应。
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抑制控制（SST任务）：在严格的统计阈值下，血清sICAM-1浓度与SST任务的BOLD信号变化之间未发现显著的组间斜率差异。但在较宽松的阈值下，STM阳性组也显示出sICAM-1与右侧杏仁核在抑制控制过程中的活动存在正相关趋势。
研究结论与讨论部分强调，sICAM-1在STM患者中表达上调，并且与奖赏处理脑区（伏隔核）活动减弱以及内感受处理脑区（杏仁核）活动增强显著相关。这提示了一种独特的STM-sICAM-1相互作用的大脑机制，可能涉及血脑屏障（BBB）破坏、神经炎症以及多巴胺能等神经递质系统的改变。sICAM-1作为一种炎症和血管损伤标志物，其升高不仅反映了STM相关的全身性炎症状态，也可能通过影响大脑关键回路的功能，参与STM的成瘾行为（如奖赏敏感性降低、对内部感觉过度关注）的维持。未能发现sICAM-1与抑制控制的稳定关联，可能提示样本量不足或该关联相对较弱，需未来研究验证。
这项研究的意义在于，它首次在STM人群中系统地将特定的外周炎症标志物（sICAM-1）与特定脑功能域（奖赏和内感受）的神经活动改变联系起来。这些发现不仅增进了对STM病理生理机制的理解，更重要的是为未来开发针对性的治疗策略指明了潜在方向。例如，靶向TLR4/sICAM-1信号通路或其上游介导因子的抗炎药物（如TLR4拮抗剂、米诺环素或异丁司特），结合行为疗法，可能通过减轻炎症、恢复正常脑功能来改善STM患者的症状。未来的研究需要进一步阐明sICAM-1升高的具体分子机制（如TLR4信号的作用），并在更大样本和纵向设计中验证这些发现，最终为STM的精准治疗提供依据。
