《IBRO Neuroscience Reports》：Chronic stress alters neurotransmitter co-expression and disrupts context discrimination in a sex-dependent manner
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本研究针对慢性应激如何导致认知障碍这一神经精神疾病核心问题，聚焦内侧隔区(MS)神经递质共表达这一新颖视角。研究人员通过不可预测慢性温和应激(uCMS)模型发现，应激会特异性损害雌性小鼠的情境辨别能力，并伴随MS区胆碱能(ChAT+)神经元减少和胆碱能-伽马氨基丁酸能(ChAT+/GAD67+)共表达神经元比例增加的神经化学重塑。该研究首次揭示了ACh-GABA共表达在应激相关认知功能障碍中的关键作用，为理解性别差异性应激易感性提供了新机制。
在现代社会，慢性压力如同无形的阴影，笼罩着许多人的身心健康。它不仅是抑郁、焦虑等常见神经精神疾病的诱因，更会悄然侵蚀我们的大脑认知功能。然而，科学家们一直困惑的是：为什么相同程度的压力，会对不同性别的人群产生截然不同的影响？为什么有些人能在压力下保持清醒的思维，而另一些人却会出现明显的认知衰退？这些问题的答案，可能隐藏在大脑深处一个名为内侧隔区的神秘区域。
内侧隔区如同大脑中的"指挥家"，通过协调海马体的神经活动，掌管着我们对环境的辨别能力和记忆形成。这个区域主要包含两种重要的神经元：释放乙酰胆碱(ACh)的胆碱能神经元和释放γ-氨基丁酸(GABA)的GABA能神经元。近年来，科学家们惊讶地发现，这些神经元并非"专一"的传递者，它们能够同时表达多种神经递质，这种"多才多艺"的特性被称为神经递质共表达。特别是在应激状态下，这种共表达模式会发生怎样的变化？这些变化又如何影响我们的认知能力？这正是发表在《IBRO Neuroscience Reports》上的最新研究试图解答的核心问题。
为了深入探索这一科学谜题，研究团队设计了一套精巧的实验方案。他们首先让实验小鼠经历为期两周的不可预测慢性温和应激(uCMS)处理，模拟人类日常生活中面临的各种压力源。随后，通过A-B情境辨别测试评估小鼠的认知功能，这个实验要求小鼠能够区分安全环境和危险环境的不同。在行为学测试之后，研究人员运用免疫荧光染色技术，对小鼠脑组织内侧隔区的胆碱能神经元(ChAT+)和GABA能神经元(GAD67+)进行了精确定量和分析。更为重要的是，他们通过检测即早基因cFOS的表达水平，揭示了不同神经元群体在应激状态下的活动变化。这些技术的综合运用，使得研究团队能够从行为学到神经化学多个层面，全面揭示慢性应激对大脑的影响。
研究结果呈现出明显的性别差异性特征。在行为学层面，经历慢性应激的雌性小鼠表现出显著的情境辨别能力缺陷，它们无法有效区分安全环境与危险环境的不同，而雄性小鼠则相对不受影响。这种性别差异在神经化学层面得到了完美印证：在雌性小鼠的内侧隔区，慢性应激导致胆碱能神经元数量显著减少，但同时，那些"幸存"的胆碱能神经元中，共表达GABA的比例却明显上升。这意味着应激不仅改变了神经元的数量，更引发了神经递质表达模式的深刻重组。
进一步通过cFOS活性分析发现，这种神经化学重塑伴随着神经元活动模式的重新调整。在应激的雌性小鼠中，胆碱能神经元活动明显受到抑制，而GABA能神经元却异常活跃。这种"抑制兴奋、增强抑制"的双重打击，很可能破坏了内侧隔区正常的神经平衡，进而影响到其对海马体的调节功能。相比之下，雄性小鼠无论是神经元数量、递质共表达比例还是活动模式，都未表现出显著变化，这解释了它们在行为学上为何能保持认知韧性。
这些发现不仅揭示了神经递质共表达在应激反应中的动态变化，更指出了这种变化具有鲜明的性别特异性。为什么雌性大脑更易受到应激的影响？研究人员在讨论中提出了几种可能的机制。雌激素作为女性体内的主要性激素，对胆碱能和GABA能系统都具有重要调节作用。它不仅能增强胆碱能神经元的活动，促进乙酰胆碱的合成，还能调节GABA受体的功能和表达。这种双重调节作用可能使得雌性大脑的神经递质系统对压力更为敏感。此外，雌性个体通常具有更强的基础神经炎症反应，压力会进一步激活小胶质细胞，促发炎症因子释放，这些变化可能通过"胆碱能抗炎通路"影响神经递质的平衡。
该研究的深远意义在于，它将神经递质共表达这一相对新颖的概念引入到应激研究领域，为理解压力如何导致认知障碍提供了全新的视角。传统的观点往往聚焦于单一递质系统的变化，而这项研究揭示，不同递质系统之间的相互作用和平衡可能更为关键。特别是在设计针对压力相关精神疾病的治疗方案时，需要考虑这种共表达模式的性别差异，这为开发更加精准、个性化的治疗方法指明了方向。
随着科学界对神经可塑性认识的深入，神经递质表型的可塑性正成为新的研究前沿。这项研究开创性地将这一概念与应激反应相结合，不仅解释了为什么慢性压力会导致认知功能下降，更揭示了这种影响为何存在性别差异。未来，针对神经递质共表达的调控，或许能成为预防和治疗压力相关精神疾病的新策略，让不同性别的人群都能在压力面前保持心智的坚韧与清晰。
