《Frontiers in Nutrition》：Association between objective nutritional indices and malnutrition inflammation score in peritoneal dialysis patients
引言
营养不良和慢性炎症在终末期肾病(ESKD)患者中普遍存在，特别是在透析人群中。炎症过程可引发蛋白能量消耗(PEW)，加剧透析患者的营养恶化。这两种状况相互关联，在维持性透析患者中经常共存，文献中称为营养不良-炎症复合综合征(MICS)。研究表明，MICS与透析患者并发症和死亡风险增加密切相关。鉴于营养状态对透析患者预后的重要意义，早期识别高风险个体并及时干预对改善临床结局至关重要。
主观全面评估(SGA)和营养不良炎症评分(MIS)是透析患者营养评估中成熟全面的评分工具。SGA基于临床医生对患者胃肠道症状的主观评估和体格检查。MIS在SGA基础上纳入三项客观成分：人体测量学参数、血清白蛋白和总铁结合力(TIBC)。研究证实MIS能有效预测腹膜透析(PD)和血液透析(HD)患者的死亡率及临床结局。一项荟萃分析确定MIS≥5是定义PEW的最佳临界值，PD患者死亡风险显著增高。一项针对2,975例HD患者的横断面分析显示，MIS>5与营养不良显著相关，CRP升高与MIS>5独立相关。
然而MIS评估部分依赖于操作者的主观判断，这限制了其应用，特别是在大规模实施时。多种结合营养和炎症标志物的复合客观指标——包括C反应蛋白/白蛋白比值(CAR)、晚期肺癌炎症指数(ALI)、预后营养指数(PNI)、老年营养风险指数(GNRI)和控制营养状况(CONUT)评分——已被证明能预测慢性肾脏病(CKD)和透析患者的死亡率和预后。一些研究证实这些客观营养指标对PD患者营养状态具有可靠的预测价值。与主观评估工具相比，这些客观营养指标更方便快捷，因为它们不依赖于操作者的主观评价。本研究旨在探讨MIS与这些客观营养指标之间的关系，以进一步确认其可靠性，并确定评估PD患者营养不良风险的潜在替代标志物。
方法
研究人群与数据收集
参与者连续招募自2022年1月1日至2024年12月31日在中国武汉市第一医院PD中心接受治疗的患者。纳入标准为年龄大于18岁、接受维持性持续性不卧床PD超过3个月且每日交换3-5次的患者。排除标准包括近期腹膜炎或过去一个月内其他感染，以及严重合并症如恶性肿瘤、肝炎或结核病。最终147例患者纳入研究。数据收集包括一般特征（年龄、性别、BMI、透析龄和合并症）、营养参数（总蛋白、白蛋白和前白蛋白）、炎症参数（CRP、白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞）及其他实验室测量值（甲状旁腺激素、TIBC、转铁蛋白饱和度、铁蛋白、转铁蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血红蛋白、血小板、血清球蛋白、尿素、肌酐和尿酸）。
MIS评估
采用MIS评估PD患者的营养不良风险。MIS包含10个组成部分：5个来自病史（体重变化、饮食摄入、胃肠道症状、功能能力、疾病及其与营养需求的关系），3个来自体格检查（脂肪和肌肉消耗体征及BMI），2个来自生化参数（白蛋白和TIBC）。每个组成部分采用标准化4点严重程度量表评估（0正常至3最严重），总分范围为0-30。根据既往研究，定义MIS>5为营养不良高风险。两位营养师在经过一致性培训后对患者进行MIS评估，以确保评分的标准化和可靠性。
客观营养指标评估
CAR计算为CRP(mg/L)除以血清白蛋白(g/dL)。ALI计算公式为：ALI=BMI(kg/m2)×血清白蛋白(g/dL)/NLR，其中NLR=中性粒细胞绝对值/淋巴细胞绝对值。PNI计算公式为：[10×血清白蛋白(g/dL)]+[5×总淋巴细胞计数(×109/L)]。GNRI计算公式为：[14.89×血清白蛋白(g/dL)]+[41.7×(当前体重/理想体重)]。理想体重按性别计算：男性：身高(cm)–100–[(身高(cm)–150)/4]；女性：身高(cm)–100–[(身高(cm)–150)/2.5]。若患者体重超过理想体重，当前体重与理想体重比值上限设为1。CONUT评分基于血清白蛋白、总胆固醇和总淋巴细胞计数计算。所有血清白蛋白值原单位为g/L，为与引用公式保持一致，均转换为g/dL（除以10）用于计算和结果呈现。
样本量计算
使用G*Power 3.1进行先验样本量计算。对于效应量f2=0.15、α=0.05、检验效能=95%和六个预测因子的线性多元回归，所需最小样本量为146例。最终样本量为147例，满足要求，确保分析具有足够统计效能。
统计分析
连续变量根据其分布表示为均值±标准差或中位数[四分位距]。采用Shapiro–Wilk检验评估正态性。高风险(MIS>5)和低风险(MIS≤5)营养不良风险组间的比较，对正态分布变量采用独立样本t检验，非正态分布变量采用Mann–Whitney U检验。分类变量采用卡方检验比较。MIS与其他变量的相关性分析，对正态分布数据采用Pearson检验，非正态分布数据采用Spearman等级相关。采用多元线性回归分析评估客观营养指标与MIS的独立关联。通过诊断图评估模型残差的正态性。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析评估客观指标对营养不良风险的判别能力，通过约登指数确定最佳临界值。所有分析使用IBM SPSS 25.0进行，双侧p值<0.05认为有统计学意义。
结果
基线特征比较
共147例患者参与研究。根据MIS，62例患者分入低营养不良风险组，85例患者分入高风险组。高风险组患者BMI（21.63 [19.42, 24.60] vs. 23.99 [21.28, 27.12], p=0.004）和白蛋白水平（3.55±0.47 g/dL vs. 3.84±0.32, p<0.001）显著较低。他们年龄更大（59.06±12.12岁 vs. 54.27±11.33岁, p=0.016），透析龄更长（38.00 [27.00, 71.50]月 vs. 26.00 [14.00, 35.25]月, p<0.001）。MIS>5组炎症标志物显著升高，包括CRP（5.15 [2.34, 9.01] vs. 3.74 [1.88, 5.52] mg/L, p=0.027）、中性粒细胞百分比（68.83±8.02% vs. 66.28±6.69%, p=0.043）和NLR（3.61 [2.81, 4.61] vs. 3.30 [2.51, 4.47], p=0.003）。相反，MIS>5组淋巴细胞百分比显著较低（20.25±7.26% vs. 22.94±5.83%, p=0.017）。高风险组所有复合指标值与低风险组相比均有显著差异，CAR（1.47 [0.63, 2.34] vs. 0.92 [0.48, 1.39]; p=0.001）和CONUT评分（4.00 [3.00, 5.00] vs. 3.00 [2.00, 4.00]; p=0.009）较高，而ALI（20.97 [14.26, 28.52] vs. 28.48 [17.01, 34.01]）、PNI（42.33 [38.22, 46.44] vs. 46.22 [43.28, 49.16]）和GNRI（92.00 [87.00, 97.00] vs. 98.50 [95.00, 101.25]; p<0.001）较低。两组在性别、心血管疾病、前白蛋白、白细胞、血红蛋白、PTH、铁代谢（除铁蛋白外）、血脂谱或肾功能参数（尿素、肌酐和尿酸）方面无显著差异（p>0.05）。
MIS与客观营养指标的相关性
多个指标与MIS显示显著相关性。临床参数中，透析龄（r=0.360, p<0.001）、年龄（r=0.215, p=0.009）和BMI（r=?0.302, p<0.001）与MIS显著相关。营养生物标志物包括白蛋白（r=?0.459, p<0.001）、总蛋白（r=?0.342, p<0.001）和转铁蛋白（r=?0.327, p<0.001）与MIS呈显著负相关。炎症标志物CRP（r=0.170, p=0.048）和NLR（r=0.237, p=0.004）呈正相关，而淋巴细胞呈负相关（r=?0.250, p=0.002）。所有五个复合指标均与MIS显著相关。ALI（r=?0.415, p<0.001）、PNI（r=?0.466, p<0.001）和GNRI（r=?0.558, p<0.001）呈负相关，其中GNRI相关性最强。相反，CAR（r=0.268, p=0.001）和CONUT评分（r=0.328, p<0.001）与MIS呈正相关。
MIS与客观营养指标的独立关联
单变量和多元线性回归分析显示，所有指标在单变量分析中均与MIS显著相关。调整年龄、性别、透析龄、糖尿病和心血管疾病后，这些关联仍保持统计学显著性。具体而言，ALI（β=?0.09, 95% CI: ?0.12至?0.05, p<0.001）、PNI（β=?0.26, 95% CI: ?0.35至?0.18, p<0.001）和GNRI（β=?0.26, 95% CI: ?0.33至?0.20, p<0.001）与MIS呈显著负相关。相反，CAR（β=0.55, 95% CI: 0.12至0.99, p=0.013）和CONUT评分（β=0.69, 95% CI: 0.41至0.97, p<0.001）与MIS呈显著正相关。这些结果表明MIS与客观营养指标之间存在独立相关性。
受试者工作特征分析
五个客观指标对营养不良风险的预测性能通过ROC分析评估。所有指标均显示显著的预测价值。GNRI预测能力最高，AUC为0.75（95% CI: 0.67–0.83, p<0.001），最佳临界值为92.5（敏感性90.3%，特异性56.5%）。其次是ALI（AUC=0.72, 95% CI: 0.64–0.80, p<0.001）和PNI（AUC=0.70, 95% CI: 0.62–0.79, p<0.001）。CAR显示出中等预测价值（AUC=0.65, 95% CI: 0.57–0.74, p=0.001）。CONUT评分预测价值最低但仍显著（AUC=0.62, 95% CI: 0.53–0.71, p=0.01）。
讨论
本研究发现五种客观营养指标与MIS存在显著相关性，并对PD患者营养不良风险具有实质性预测效用。相关性分析确定GNRI是与MIS相关性最强的指标。ROC曲线分析进一步证实GNRI对营养不良风险（MIS>5）的预测准确性最高。
通过CAR、ALI、PNI、GNRI或CONUT评分评估的营养不良已被广泛认为是多种疾病的重要预后指标。研究表明CAR水平升高与PD和HD患者死亡风险增加显著相关。Martins等人发现HD患者CRP升高与较高MIS相关，这与我们的发现一致。本研究发现CRP和CAR与PD患者的MIS评分显著相关。ROC曲线分析显示CAR评分>0.14的PD患者营养不良炎症风险（MIS>5）显著更高。
ALI已被重新用作各种慢性疾病中营养不良和全身性炎症的复合标志物，具有广阔的预测价值。较低的ALI值通常表示营养不良和慢性炎症状态，并已被确定为PD患者全因死亡和心血管死亡的独立危险因素。在CKD人群中的研究表明，随着ALI增加，CKD风险趋于降低。Zhang等人证明ALI可作为CKD患者，尤其是III-V期患者的预后生物标志物。本研究发现PD患者ALI与MIS呈显著负相关。MIS≤5的患者ALI值显著高于MIS>5的患者。调整潜在混杂因素后，ALI仍与MIS显著相关。
PNI、GNRI和CONUT评分在本研究中与MIS显著相关。既往研究证明它们是PD患者有前景的预后指标。PNI由血清白蛋白水平和总淋巴细胞计数计算得出，是HD患者全因死亡和PD患者心血管死亡的有价值预测因子。GNRI基于血清白蛋白和体重计算。GNRI较低的CKD患者具有更高的CKD进展风险、更快的eGFR下降速度和更高的全因死亡风险。研究证明GNRI与PD患者的死亡率显著相关，可作为该人群营养状况评估的直接标记物。CONUT评分基于血清白蛋白、总胆固醇和总外周淋巴细胞计数计算，已被证明是PD患者全因死亡率、心血管事件死亡率和技术失败风险的可靠预后标记物。Takagi等人发现CONUT评分可能是PEW的简化替代标记物，在预测刚开始透析的CKD患者的全因死亡率方面与GNRI相当。
本研究中的五种客观指标均将血清白蛋白作为关键组成部分，而白蛋白是CKD患者长期预后的已知预测因子。炎症和营养不良通过损害合成和加速分解代谢来降低白蛋白水平。研究表明低白蛋白血症与ESRD患者的长期不良结局相关，血清白蛋白水平低的患者面临更高的死亡风险。然而，单独使用血清白蛋白水平评估PD患者的营养状态不可靠，因为它可能受到炎症和液体状态等多种因素的影响。
在一般人群中，肥胖与心血管风险升高和生存率降低相关。然而在ESRD患者中观察到矛盾的“肥胖悖论”，即较高的BMI与改善的生存率相关。这种现象可能归因于PEW和慢性炎症之间的相互作用。具体而言，低BMI的ESRD患者更容易发生PEW，营养不良可能加剧他们对炎症损伤的易感性。因此，肥胖可能会减轻PEW和/或慢性炎症的严重程度，可能在该人群中带来生存获益。然而，高达20%的PD患者由于从PD液中吸收葡萄糖形式的能量而导致体重增加超过10%。Aline等人的研究结果表明，较高的BMI似乎与PD患者较高的CRP和免疫功能受损相关。因此，需要进一步研究PD患者BMI与营养炎症状态之间的相关性。本研究中观察到BMI与MIS呈显著负相关，提示较低BMI的PD患者可能面临更高的MICS风险。
体重或BMI是ALI和GNRI的组成部分。本研究确定GNRI是PD队列中与MIS相关性最强的客观指标。GNRI最初由Bouillanne等人（2005年）开发，用于评估住院老年患者的营养风险和预测结局。尽管GNRI和ALI都包含人体测量学成分，但GNRI独特地整合了理想体重的概念。具体而言，在其计算中，如果患者体重超过其理想体重，当前体重与理想体重的比率上限设为1.0。PD患者经常因液体超负荷（由于超滤不足）和从透析液中全身吸收葡萄糖而出现非营养性体重增加。通过有效忽略这些混杂因素导致的体重，GNRI提供了对真实能量储备更准确和具体的估计。这一特征可能是GNRI在识别PD患者营养不良炎症风险方面表现优异的关键原因。未来需要更大规模的多中心队列研究来进一步验证GNRI在该人群营养评估中的独特效用。
淋巴细胞减少与炎症和营养不良相关。研究表明淋巴细胞减少症是HD患者死亡的独立预测因子，较低的淋巴细胞计数与PD相关腹膜炎治疗失败风险增加显著相关。淋巴细胞计数是ALI、PNI和CONUT评分的组成部分。较低的淋巴细胞计数代表较低的ALI、PNI和较高的CONUT评分。NLR是预测全身性炎症的易得实验室标志物，在合并炎症状况的CKD患者中显著升高。研究表明NLR是CKD和透析患者全因死亡的独立预后因素。我们的研究表明MIS与NLR呈显著正相关，与淋巴细胞百分比呈显著负相关。
据我们所知，本研究首次揭示了PD患者客观营养指标与主观评估工具MIS之间的关联。我们发现这些客观指标可作为PD患者营养评估可靠实用的替代工具。GNRI、ALI和PNI等指标的主要优势在于它们源自常规可用且廉价的实验室参数——特别是血清白蛋白、全血细胞计数（用于淋巴细胞和中性粒细胞计数）和基本人体测量学（体重和身高）。这些检测是大多数医疗环境中PD患者定期随访的标准组成部分，意味着这些指标的计算几乎不需要额外成本，也无需额外抽血。关键的是，这些指标使用客观公式计算，不需要临床营养师或医生进行专门评估。这使得它们特别适合资源有限的环境或大规模筛查项目，在这些情况下，像MIS这样全面但耗时的工具不切实际。此外，它们的应用有助于早期识别高风险患者，促进及时干预，从而可能改善该人群的临床结局。
然而，我们的研究也存在一些局限性。首先，这是单中心研究，样本量较小，可能影响结果的稳健性和普适性。其次，未收集可能影响炎症状态的药物（如皮质类固醇和他汀类药物）使用数据。因此，无法排除这些药物的潜在影响，这可能会影响我们结果的解释。需要更大队列的进一步研究来确定最稳健的营养评估客观指标并建立其最佳阈值。还需要前瞻性研究来确定这些客观指标是否能动态跟踪营养和炎症状态随时间的变化。
结论
我们证明客观营养指标（CAR、ALI、PNI、GNRI和CONUT评分）与PD患者的MIS存在显著相关性和实质性一致性。其中，GNRI显示出最强的关联性和对营养不良炎症风险的最高预测准确性。与MIS相比，客观营养指标具有简单、快速筛查和适合大样本的优点。这些客观指标有望作为临床实践中快速评估营养状态的实用可靠替代工具，可能促进高风险患者的早期识别和及时干预。未来需要大规模、多中心、前瞻性研究来验证这些发现并建立标准化应用阈值。
