《Frontiers in Nutrition》：Simple biomarkers based on CRP and albumin predict clinical outcomes in adult patients with T-cell acute lymphoblastic leukaemia
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本研究发现，C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）、CRP×纤维蛋白原/白蛋白比值（CFA）和改良格拉斯哥预后评分（mGPS）等炎症营养复合指标，在成人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中具有重要预后价值。高CAR、高CFA或mGPS 1-2分与诱导治疗结束时完全缓解（CR/CRi）率低、微小残留病（MRD）≥0.1%风险高以及总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）缩短显著相关。多因素分析确认高CAR和MRD阳性是OS的独立不良预测因素。亚组分析提示异基因造血干细胞移植（HSCT）主要使高危患者获益。这些易于获取的指标为T-ALL的初始风险分层和个性化治疗（如强化疗和HSCT）决策提供了经济有效的工具。
引言
T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种起源于早期T祖细胞的侵袭性血液恶性肿瘤。根据美国监测、流行病学和最终结果（SEER）项目登记数据，T-ALL的总发病率约为每10万人1.6例。虽然80%的ALL病例发生在儿童，但该病在成人中虽罕见却极具破坏性，5年总生存率仅为41%，预后不佳。由于疾病罕见，开展大规模临床研究存在困难，因此成人T-ALL患者的预后分层仍是研究热点，其治疗进展有限。目前T-ALL的风险分层主要依赖于年龄、免疫表型、中枢神经系统白血病和微小残留病等临床指标，基因组图谱是趋势但可及性差。然而，在多变量风险模型中，这些因素无法独立预测治疗反应之外的结局，这凸显了对额外生物标志物的需求，以完善风险评估并指导治疗策略。
炎症反应和营养状况是恶性肿瘤进展的关键驱动因素。包括改良格拉斯哥预后评分（mGPS）、CRP×纤维蛋白原/白蛋白比值（CFA）和C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）在内的炎症营养标志物，与多种实体瘤和部分血液系统恶性肿瘤患者的预后密切相关。尽管如此，它们在T-ALL中的预测意义仍未得到探索。
因此，本研究旨在在一个特征明确的成人T-ALL队列中，评估CAR、CFA和mGPS对诱导治疗反应、MRD动态变化和生存期的预后效用。据我们所知，这是首次在T-ALL中专门对这些复合生物标志物进行的全面分析。
方法
患者
这项单中心回顾性队列研究纳入了2013年1月至2024年6月期间在我中心诊断并接受治疗的年龄≥14岁的T-ALL患者。在最初确定的108名T-ALL患者中，根据以下标准排除了34名：在外院诊断（7名患者）、未接受系统治疗（9名患者）或在诱导化疗前缺乏基线血清白蛋白和/或C反应蛋白测量值（18名患者）。最终，74名患者被纳入最终研究队列。本研究遵循基于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行，并获得了吉林大学第一医院机构审查委员会的批准。每位患者均签署了参与研究的知情同意书。
治疗
所有患者均接受包含长春新碱或长春地辛、蒽环类药物和糖皮质激素的诱导化疗。达到完全缓解的患者根据临床情况，接受造血干细胞移植或化疗作为巩固治疗，随后进行序贯维持治疗。未达到CR的患者接受再诱导化疗。所有参与者的最短随访时间为12个月或直至死亡。
定义
治疗反应根据欧洲白血病网工作组标准进行评估。完全缓解定义为骨髓原始细胞少于5%，无髓外疾病，绝对中性粒细胞计数>1.0×109/L，血小板计数>100×109/L，且无需输注红细胞。伴有不完全血液学恢复的完全缓解定义为满足所有CR标准，但存在残留中性粒细胞减少<1.0×109/L或血小板减少<100×109/L。疾病进展定义为外周血中出现原始细胞，绝对原始细胞计数（外周血或骨髓）增加>25%，或出现新的髓外疾病。微小残留病阴性定义为通过流式细胞术在0.01%的灵敏度水平下检测不到MRD。
除性别和年龄外，我们还收集了每位患者在ALL诊断时的信息；治疗前的血液样本检测（CRP、白蛋白、纤维蛋白原），是否存在超过38°C的发热，以及是否使用抗感染治疗。C反应蛋白/白蛋白比值计算为血清CRP浓度除以血清白蛋白浓度。CFA计算为血清CRP乘以纤维蛋白原，再除以血清白蛋白。改良格拉斯哥预后评分通过分配1分给CRP升高（≥10 mg/L），对于CRP升高的患者，若白蛋白降低（<35 g/L）则再分配1分。总生存期定义为从治疗开始到任何原因死亡或末次随访接触的时间。无进展生存期定义为从治疗开始到记录到疾病进展或任何原因死亡的时间。
统计分析
使用描述性统计总结基线的患者和疾病特征。为了确定最佳预后阈值，采用受试者工作特征曲线分析来评估CAR和CFA比值预测T-ALL患者一年死亡率的能力。使用Kaplan-Meier生存曲线可视化生存结局，包括OS和PFS。进行单变量和多变量Cox比例风险回归分析，以确定与T-ALL患者预后显著相关的因素。所有分析均采用双尾检验，统计学显著性水平设定为p < 0.05。
结果
患者特征
74名入组患者的基线特征和实验室参数如表1所示。CRP、白蛋白和纤维蛋白原的中位浓度分别为7.10 mg/L、36.5 g/L和2.58 g/L。随后计算了CAR和CFA。为了评估它们对生存的预后效用，构建了ROC曲线，确定了CFA的最佳截断值为0.396，CAR的最佳截断值为0.387。然后根据这些截断值将患者分层。比较了分层组间临床特征和治疗结局的差异，详见表1。患者组（高 vs. 低CAR，高 vs. 低CFA，以及mGPS 0, 1, vs. 2）在基线时均衡良好，在年龄、性别、诊断时BMI、免疫表型、基因突变、诱导前发热、抗生素使用或接受造血干细胞移植方面无统计学显著差异。
早期治疗反应
CR/CRi
在诱导治疗结束时，74名患者中有49名达到了CR/CRi。按风险组分层后，低CAR组的CR/CRi率显著高于高CAR组（85.7% vs. 40.6%），低CFA组的CR/CRi率高于高CFA组（91.2% vs. 45.0%）。与mGPS1和mGPS2组相比，mGPS0组的CR/CRi率显著更高（89.5% vs. 46.7% vs. 38.1%）。同样，对T-ALL患者达到首次CR/CRi所需化疗周期的分析显示，低CAR、低CFA和mGPS0组所需的化疗周期数显著少于其高风险对应组。
MRD
在EOI时，74名患者中有30名达到了MRD < 0.1%。按风险组分层显示，低CAR组的MRD < 0.1%率显著高于高CAR组（57.1% vs. 18.8%），低CFA组高于高CFA组（58.8% vs. 25.0%），mGPS0组高于mGPS1和mGPS2组（60.5% vs. 26.7% vs. 14.3%）。此外，低CAR组首次达到MRD阴性（<0.01%）的中位时间显著短于高CAR组（1.0 vs. 6.7个月），低CFA组短于高CFA组（0.9 vs. 6.4个月），mGPS0组短于mGPS1和mGPS2组（1.0 vs. 3.2 vs. 15.5个月）。
生存结局
低CAR组患者的中位OS和中位PFS均显著长于高CAR组患者。类似地，与高CFA组患者相比，低CFA组患者的中位OS和中位PFS均显著更长。此外，与mGPS1或mGPS2患者相比，mGPS0患者的中位OS和中位PFS均显著更长。而且，亚组分析显示，在低风险组（包括低CAR、低CFA和mGPS0患者）中，HSCT并未显著改善OS或PFS。相反，在其他高风险亚组中，接受移植的患者OS和PFS显著改善。根据单变量Cox分析，CAR、CFA、mGPS、EOI时未达到CR/CRi以及EOI时MRD ≥ 0.1%与T-ALL患者的OS和PFS均相关。为了确定独立的预后因素，我们对单变量分析中显著的变量进行了多变量Cox比例风险回归分析。多变量Cox分析显示，CAR和EOI时MRD ≥ 0.1%是T-ALL患者OS的独立风险因素。
讨论
这项单中心回顾性研究表明，CAR、CFA和mGPS与成人T-ALL的治疗反应和生存结局密切相关。据我们所知，这是首个在成人T-ALL队列中全面评估这些复合炎症营养指数预后效用的研究。
慢性、失调和持续的炎症是肿瘤发生、进展和转移的公认驱动因素。支持这一点的是，Gower等人最近发现了一个新的炎症性T系ALL亚群，并开发了一个预后基因特征，直接将高炎症状态与T-ALL患者的不良结局联系起来。同时，营养不良（定义为营养摄入或摄取不足导致身体成分改变、功能减退和临床结局更差的状态）也影响预后。例如，Rios-Olais等人证明，诊断时低肌肉质量与ALL的较高死亡率相关，强调了营养状况与生存之间的相关性。在医院患者中，营养不良通常不仅仅源于摄入不足，而是与疾病相关的病理生理机制有关。关键的是，全身性炎症和营养下降可以形成一个自我延续的恶性循环。反映了这种复杂的相互作用，欧洲临床营养与代谢学会将营养不良分为三类：伴有炎症的疾病相关营养不良、不伴炎症的疾病相关营养不良以及无疾病的营养不良。因此，在本研究中，选择炎症营养指数CAR、CFA和mGPS是为了更好地捕捉T-ALL患者中这种相互作用的结果，而不是单独测量炎症或营养。
我们的研究结果表明，诊断时CAR较低、CFA较低或mGPS为0的患者在EOI时达到CR/CRi和MRD < 0.1%的可能性显著更高。这些结果提示，基线时有利的炎症营养特征可能与提高疾病清除效率和骨髓恢复能力相关。值得注意的是，这些指标的预后影响延伸至长期生存结局。高风险组（如高CAR、高CFA或mGPS1-2）患者的OS和PFS显著较差。多变量分析显示，高CAR和EOI时MRD ≥ 0.1%都是OS不良的独立预测因素，强调了炎症营养特征和持续残留疾病对T-ALL预后的叠加不利影响。
与我们的发现一致，炎症营养指标的预后意义在多种癌症中都很明显。如表2总结，CAR升高与淋巴瘤和急性髓系白血病较差的生存期相关。类似地，mGPS已在多种实体瘤和血液恶性肿瘤（包括AML）中被验证为可靠的预后指标。此外，高CFA比值也与AML较差的总生存期相关。我们的结果与这些早期研究的一致性共同强调了炎症营养特征与跨肿瘤学背景的生存之间关键相互作用。
我们亚组分析中一个特别有见地的观察与HSCT的作用有关。尽管移植在低风险组中没有带来显著的生存获益，但它显著改善了高风险患者的结局。这些发现表明，与不利的炎症营养特征相关的不良预后可能部分被HSCT固有的强效移植物抗白血病效应和清髓性预处理方案所抵消。因此，使用这些易于获取的生物标志物早期识别高风险患者，可以促进改进风险分层，并有助于选择最有可能从包括HSCT在内的强化治疗策略中获益的患者。
我们发现的生物学合理性得到了现有文献的支持。主要在肝脏合成的白蛋白不仅是营养状况的标志物，还具有抗凋亡信号特性，并参与白血病中化疗药物的运输和代谢。Xiao等人报道，血清白蛋白水平与新发急性髓系白血病患者的60天死亡率显著相关，死亡风险随着白蛋白水平降低而增加。其他研究进一步证实低血清白蛋白预示着较高的癌症相关死亡率。CRP是一种急性期反应蛋白，由肝脏响应IL-6等炎症细胞因子而合成。一项大规模前瞻性队列研究显示，基线CRP水平升高与后续癌症发生风险增加相关。CRP水平升高是IL-6信号通路激活的直接标志物，该通路已被证实可促进肿瘤细胞生存、增殖和化疗耐药。Luo等人报道ALL患者的IL-6活性显著高于健康对照，并且体外研究表明IL-6促进白血病细胞增殖。除CRP外，IL-6也调节纤维蛋白原的产生。血浆纤维蛋白原水平升高与AML患者死亡率增加显著相关。因此，由CRP、白蛋白和纤维蛋白原这些常见临床生物标志物组成的炎症营养预测指标CAR、CFA和mGPS，成本低廉，对T-ALL患者的预后评估和治疗指导具有重要价值。
我们的研究有几个局限性需要承认。首先，其回顾性和单中心设计引入了潜在的选择偏倚并限制了普适性。其次，样本量虽然足以进行初步观察，但规模适中，特别是对于亚组分析。第三，我们未能考虑治疗期间CRP、CFA和mGPS的动态变化，这可能提供额外的预后见解。未来需要前瞻性、多中心、更大队列的研究来验证我们的发现，并探索旨在减少炎症或改善营养状况的靶向干预措施是否能改善高风险患者观察到的不良结局。
结论
治疗前的CAR、CFA和mGPS是成人T-ALL简单、经济有效且可靠的预后工具。它们将患者分层为具有不同诱导化疗反应和长期生存结局的 distinct 风险组。将这些指标整合到初始风险评估中可能会提高预后准确性，并指导个性化治疗策略，特别是在识别最有可能从早期和强化干预（如HSCT）中获益的候选人方面。
