综述：星形胶质细胞和小胶质细胞对轴突可兴奋域的调节作用

《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Modulation of axon excitable domains by astrocytes and microglia

本综述系统阐述了星形胶质细胞（astrocytes）与微胶质细胞（microglia）如何通过直接接触、分泌信号因子（如ATP、ADNP、视黄酸）及调节离子稳态等机制，动态调控轴突起始段（AIS）和郎飞氏结（nodes of Ranvier）的结构与功能，进而影响神经元兴奋性和动作电位传导。这些相互作用在生理状态下维持神经环路稳态，其紊乱则与癫痫、多发性硬化、阿尔茨海默病等神经系统疾病密切相关。

　　

引言

神经系统通过电信号和化学信号的传递来支配身体功能、认知和行为。在这个复杂的通信系统中，神经元和胶质细胞扮演着核心角色。每个神经元内部都有一个特殊的区域，称为轴突起始段（AIS），这是一个在结构和功能上都独特的区域，在动作电位的起始和神经元极性中起着关键作用。与AIS类似，郎飞氏结（nodes of Ranvier）共同促进了动作电位在有髓轴突上的跳跃式传导，提高了传导速度并最小化了能量消耗。包围和支持这些神经元的是胶质细胞，这是一组多样化的非神经元细胞，对于维持稳态、形成髓鞘以及为神经元提供结构、代谢支持和保护至关重要。

轴突起始段和郎飞氏结的结构与功能

AIS具有与轴突和胞体-树突区室不同的特定膜、细胞骨架和电压门控离子通道特性。AIS富含高浓度的电压门控钠（Na_v）和钾（K_v7.2/3, K2P 或 K_v1.1）通道，这些通道通过特定的支架蛋白（如锚蛋白G或PSD-93）锚定。电压门控离子通道的表达取决于神经元类型、轴突髓鞘化程度甚至动物物种。锚蛋白G是这个支架中的主要蛋白，其缺失会导致AIS破坏和神经元极性丧失。它与微管和肌动蛋白细胞骨架相互作用，稳定AIS结构。

郎飞氏结的结构、形成和功能已被深入研究。郎飞氏结富含电压门控钠通道、支架蛋白（如锚蛋白G和βIV-血影蛋白）以及粘附分子（如神经束蛋白186）。结旁区轴胶连接的形成需要Caspr和contactin蛋白，它们通过蛋白4.1B与细胞骨架连接。

轴突起始段和郎飞氏结的神经元内在机制调节

AIS可塑性是神经元调节其初始信号输出以适应整体突触输入的一种机制。涉及的具体分子机制包括GSK3、CK2或cdk5等激酶，钙调磷酸酶等磷酸酶，以及钙蛋白酶等蛋白酶。在AIS发育早期，内吞机制在其组装中发挥作用。AIS可塑性和分子组成的变化与突触前神经递质受体的调节以及树突形态的变化有关。例如，大麻素受体CB1表达降低会导致早期神经元发育过程中树突缩短和AIS处锚蛋白G浓度降低。某些神经递质，包括GABA、多巴胺或血清素，也调节动作电位的起始。

关于郎飞氏结的内在轴突和髓鞘依赖性调节知之甚少。一些研究描述了沿球状布什细胞轴突的郎飞氏结几何形状的变化。证据还表明神经元活动介导的离子通道表达调节。其他研究提出了一个由内而外的模型，其中轴突细胞骨架有助于髓鞘重塑，从而实现髓鞘的伸长或收缩以及结大小的动态调节。

胶质细胞对轴突起始段和郎飞氏结的调节

胶质细胞现在被认为是神经系统几乎所有功能方面的积极参与者。它们与AIS的相互作用越来越被认为是神经发育、可塑性和病理学的关键因素。胶质细胞通过多种机制调节AIS的结构和功能，包括离子缓冲、神经递质摄取、炎症信号和直接结构相互作用。

星形胶质细胞介导的AIS和郎飞氏结调节

星形胶质细胞通过接触介导的机制、分泌因子以及离子和神经递质稳态的调节来影响AIS的稳定性、组织结构和可塑性。AIS-星形胶质细胞接触存在于视网膜神经节细胞中。星形胶质细胞分泌硫酸软骨素蛋白聚糖（如brevican, tenascin-R, neurocan），这些蛋白聚糖与AIS处的神经束蛋白186相互作用，形成特殊的细胞外基质。该基质的成熟可能有助于在视觉皮层AIS长度和位置动态变化的关键期后稳定AIS可塑性。

星形胶质细胞还通过Ca²⁺依赖的ATP释放来调节神经元兴奋性和传导速度。神经元输入调节星形胶质细胞内Ca²⁺，触发ATP分泌，随后被外切核苷酸酶转化为腺苷。腺苷随后作用于AIS和郎飞氏结的A2a嘌呤受体，从而在不同输入水平下微调神经元兴奋性。类似地，ATP激活海马神经元中Ca²⁺可渗透的P2X7嘌呤受体会通过Ca²⁺激活钙蛋白酶来降低AIS处锚蛋白G和Na_v通道的密度。

星形胶质细胞衍生的可溶性因子进一步促进AIS可塑性。视黄酸是神经元生理所必需的，由星形胶质细胞合成，可调节AIS结构和蛋白密度。星形胶质细胞合成视黄酸减少与AIS缩短和锚蛋白G水平降低相关。此外，星形胶质细胞分泌的活性依赖神经保护蛋白（ADNP）对于维持AIS结构是必需的，ADNP表达降低会导致AIS缩短和锚蛋白G表达减少。

星形胶质细胞与郎飞氏结的接触最初由Peters描述，并被认为可调节离子稳态和髓鞘更新。近期的研究证实，结周星形胶质细胞作为活动传感器，调节髓鞘结构动力学和传导速度。接触郎飞氏结的星形胶质细胞还可以可逆地调节髓鞘厚度和结间隙长度以优化传导速度。星形胶质细胞蛋白酶连接蛋白1（PN1）释放受损会导致结旁环脱离、结间隙增宽和传导改变。PN1防止神经束蛋白155裂解，并维持结旁环胶质细胞与轴突之间的连接。

小胶质细胞介导的AIS和郎飞氏结调节

小胶质细胞在生理条件下也与AIS和郎飞氏结建立接触。在皮质神经元中，发现小胶质细胞与AIS相关，优先是非GABA能神经元，在成年大脑中约有8%的小胶质细胞接触AIS。这些接触优先发生在AIS处GABA_A受体簇附近的兴奋性神经元上，需要完整的AIS结构，并在轻度脑损伤后消失，表明小胶质细胞在AIS调节中具有生理作用。

小胶质细胞还在出生后大脑发育过程中参与抑制性环路的突触发生调节。具体来说，小胶质细胞调节吊灯细胞与新皮质锥体神经元形成的轴-轴突触，这一过程依赖于小胶质细胞的GABA_B1受体，并在神经炎症条件下被破坏。在携带癫痫相关Na_v1.2突变（Na_v1.2-L1342P）的人类神经元中，与小胶质细胞共培养会导致钠通道表达降低，表明小胶质细胞可能介导了突变神经元过度兴奋性的抑制。

小胶质细胞也接触啮齿类和人类的郎飞氏结。小鼠脊髓中约25%的郎飞氏结存在稳定的小胶质细胞接触，这种相互作用受神经元活动动态调节，与小胶质细胞作为神经活动传感器的作用一致。该机制似乎更依赖于钾电导而非钠电导。用四乙铵阻断K⁺通道可使小胶质细胞-结接触减少约40%，而用河豚毒素阻断钠通道仅产生约20%的减少。此外，结周区域的钾调节依赖于结处和小胶质细胞中的K⁺通道，小胶质细胞表达THIK1通道，抑制该通道会破坏小胶质细胞-结相互作用。虽然抑制小胶质细胞嘌呤受体P2Y12不影响基线小胶质细胞-轴突接触，但P2Y12通过促进小胶质细胞在轴突损伤后包裹郎飞氏结而发挥保护作用，从而有助于轴突保护。

脑疾病、胶质细胞、轴突起始段和郎飞氏结

对胶质细胞与AIS和郎飞氏结相互作用的组成、结构和机制日益增长的了解，扩展了我们对它们在与神经元兴奋性改变相关的脑部疾病中潜在贡献的理解。

星形胶质细胞-AIS相互作用的作用相对未被探索，它们在疾病中的参与仍不清楚。星形胶质细胞在响应各种形式的脑损伤或病理状况时被激活；然而，改变的神经元活动本身也能触发星形胶质细胞激活。星形胶质细胞内Ca²⁺增加、ATP释放以及随后AIS处腺苷A2a受体的激活会提高动作电位发放频率。然而，在高输入条件下，该频率会降低，表明慢性升高的腺苷水平可能在病理状态下破坏动作电位。

阿尔茨海默病小鼠模型APP/PS1在出生后早期发育中表现出AIS缩短和锚蛋白G水平降低，这是由于星形胶质细胞转录组改变所致。这些改变包括参与视黄酸合成的两个酶Aldh1b1和Rdh1的表达降低，以及ADNP表达水平降低。该机制涉及P2X7嘌呤受体，其在星形胶质细胞和小胶质细胞中高表达，抑制该受体可部分恢复体内外AIS特性。

在衰老过程中，颗粒体蛋白前体（PGRN）和TMEM106B的缺失导致运动神经元AIS内胶质细胞激活增加和过度溶酶体积累，有助于额颞叶变性的发展。在小鼠中还描述了与年龄相关的AIS和旁AIS组织变化。

星形胶质细胞在病理条件下调节郎飞氏结的作用仍然了解有限。如上所述，星形胶质细胞-结的相互作用是通过细胞外基质分子以及连接星形胶质细胞和少突胶质细胞的缝隙连接介导的。据报道，在情绪障碍患者和啮齿类动物的前额叶皮层中，几种细胞外粘附分子的mRNA水平降低。通过连接蛋白的星形胶质细胞-少突胶质细胞通信改变与多发性硬化、视神经脊髓炎和Balo病有关。此外，连接蛋白32的突变导致Charcot–Marie–Tooth病的外周脱髓鞘和神经病变。此类连接蛋白介导的信号传导的突变或改变可能损害星形胶质细胞对少突胶质细胞的营养支持，最终影响髓鞘形成和郎飞氏结的结构完整性。相反，郎飞氏结的结构也影响星形胶质细胞生物学。锚蛋白G的缺失已被证明会增加GFAP表达和星形胶质细胞数量。这些星形胶质细胞的变化反过来又可能通过改变谷氨酸和ATP等胶质递质的释放来影响结的功能。

小胶质细胞-AIS相互作用的参与已在创伤性脑损伤和多发性硬化中进行了研究；然而，潜在的分子机制仍知之甚少。在实验性自身免疫性脑脊髓炎晚期，AIS缺失伴随着小胶质细胞-AIS接触的增加，与创伤性脑损伤模型中的观察结果形成对比，后者此类接触减少。在实验性自身免疫性脑脊髓炎的早期和晚期阶段，小胶质细胞表现出反应性形态，抗炎治疗可减轻AIS破坏。在运动神经元轴突挤压损伤模型中，接触AIS的小胶质细胞数量显著增加，同时AIS处线粒体数量增加，表明通过细胞外和细胞内调节AIS结构和功能来支持轴突存活和再生的潜在机制。这些发现表明，小胶质细胞可以根据特定的病理生理背景发挥有害和保护作用。

结旁轴-胶质相互作用在帕金森病组织中被破坏，表现为在没有脱髓鞘的情况下存在弥漫性小胶质细胞炎症，在多发性硬化脑组织中，脱髓鞘之前也存在这种情况，表明小胶质细胞炎症可能先于郎飞氏结的改变。在多发性硬化的实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中也观察到了类似的情况，小胶质细胞激活先于临床症状的出现。20-30%的郎飞氏结中Na_v1.6电压门控钠通道的表达被破坏，这种效应在炎症减轻后可逆。其他研究将这种与小胶质细胞相关的炎症状态与小胶质细胞中P2Y12嘌呤受体表达的缺失联系起来，导致小胶质细胞稳态表型的丧失。这种稳态表型的丧失在其他中枢神经系统退行性疾病中也有类似观察。

总之，胶质细胞的作用远不止是对神经元的结构和代谢支持。新兴证据表明，星形胶质细胞和小胶质细胞积极与轴突可兴奋域（AIS和郎飞氏结）相互作用，将其影响扩展到经典的三方突触之外，并在生理和病理背景下参与神经元功能的调节。需要进一步研究以阐明胶质细胞调节轴突可兴奋域的分子机制、它们在神经元兴奋性和轴突域可塑性中的作用，以及神经元活动和胶质功能之间的双向调节。