基于网络映射的神经质人格灰质关联及其神经递质架构研究

《Frontiers in Systems Neuroscience》：Network-based mapping and neurotransmitter architecture of gray matter correlates of neuroticism

本文创新性地运用功能连接网络映射（FCNM）技术，整合了10项基于体素的形态学测量（VBM）研究，揭示了神经质人格特质相关的异质性灰质体积（GMV）改变，在宏观脑网络层面收敛于默认模式网络（DMN）、额顶网络（FPN）和腹侧注意网络（VAN）。研究进一步通过JuSpace工具箱发现，这些网络的空间分布与5-羟色胺2A受体（5-HT2A）、大麻素1型受体（CB1）和代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的分布显著相关，为理解神经质的神经生物学基础提供了跨模态的统一框架。

　　

引言

神经质作为人格的一个基本维度，代表着一种稳定、可遗传的倾向，即个体容易频繁且强烈地体验到焦虑、悲伤、愤怒和担忧等负面情绪。这种特质不仅是多种常见精神障碍（如抑郁和焦虑）的重要风险因素，也与多种身体健康问题甚至寿命缩短相关。因此，阐明神经质的生物学基础对于制定有效的预防和干预策略至关重要。

利用磁共振成像（MRI）技术，特别是基于体素的形态学测量（VBM）来评估区域灰质体积（GMV），已成为探索神经质神经基础的重要手段。然而，以往的研究结果存在相当程度的异质性和不一致性，这表明单纯关注孤立脑区的区域性研究方法可能不足以捕捉神经质的复杂性。日益增多的证据表明，复杂的心理特质更可能源于分布式脑网络的整合功能。功能连接网络映射（FCNM）作为一种新兴且强大的方法，能够将空间上分散的结构性发现（如GMV）映射到共同的基础功能连接（FC）网络上，从而为解决先前研究的不一致性提供了可能。

除了识别相关的脑网络，理解其潜在的分子机制对于全面认识神经质至关重要。神经递质系统（如5-羟色胺）的失调长期以来一直与情绪、焦虑和人格特质相关联。JuSpace工具箱等工具的出现，使得研究人员能够进行跨模态的空间相关性分析，将MRI衍生的网络图谱与基于图谱的各种神经递质受体和转运体的分布联系起来，从而表征特定脑网络的神经化学架构。

材料与方法

本研究遵循PRISMA指南，系统检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库，筛选出10项报告神经质相关GMV坐标的VBM研究，共涉及1595名参与者。研究利用了人类连接组计划（HCP）S1200数据集中1093名健康年轻成年人的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据。

FCNM分析的具体步骤包括：以每个报告的GMV坐标为中心创建球形种子点；为每个种子点计算其与全脑所有体素的功能连接图；对1093名参与者的功能连接图进行单样本t检验，识别与每个种子点功能连接的脑区；将生成的组水平t图进行阈值化（错误发现率FDR校正，P < 0.05）和二值化处理；最后，将所有包含的对比种子所对应的二值化功能连接图进行叠加，生成一个网络概率图。该图以50%的重叠率（即与至少50%的对比种子存在功能连接的脑区）作为阈值，以识别核心且稳健连接的网络。

为了便于解释，研究评估了识别出的神经质相关功能失调网络与8个经典脑网络（包括视觉网络、躯体运动网络、背侧注意网络、腹侧注意网络VAN、边缘网络、额顶网络FPN、默认模式网络DMN以及基于Brainnetome图谱定义的皮层下网络）的空间重叠关系。此外，使用JuSpace工具箱（版本1.5）分析了神经质网络图谱与30张正电子发射断层扫描（PET）衍生的神经递质转运体和受体分布图之间的空间相关性，并通过5000次置换检验评估其显著性，并进行FDR多重比较校正。

结果

纳入的10项VBM研究涵盖了1595名参与者。FCNM分析显示，尽管神经质相关的GMV改变在空间上具有异质性，但它们一致性地映射到一个广泛分布的功能连接网络上，主要涉及双侧内侧前额叶皮层（PFC）、双侧前部PFC、双侧楔前叶/后扣带皮层（PCC）、背外侧前额叶皮层（DLPFC）以及双侧颞顶联合区（TPJ）。

与经典脑网络的空间重叠分析表明，识别出的神经质相关网络与腹侧注意网络（VAN，重叠比例14.16%）、额顶网络（FPN，重叠比例12.96%）和默认模式网络（DMN，重叠比例12.55%）存在显著重叠。而与其他经典网络（视觉、躯体运动、背侧注意、边缘、皮层下）的重叠比例均低于10%。使用1毫米和7毫米半径种子点进行的敏感性分析得到了拓扑结构相似的网络模式，证明了结果的稳健性。

神经递质空间相关性分析揭示，神经质相关脑网络的空间分布模式与5-羟色胺2A受体（5-HT_2A， r = 0.205, p = 0.023）、大麻素1型受体（CB1， r = 0.333, p = 0.038）和代谢型谷氨酸受体5（mGluR₅， r = 0.327, p = 0.010）的分布存在显著的正相关。

讨论

本研究首次将FCNM方法与HCP的大规模静息态fMRI数据相结合，将神经质的异质性GMV关联映射到共同的脑网络，并探索了其潜在的神经递质受体架构。研究发现这些关联汇聚于三个关键的大尺度脑网络：DMN、FPN和VAN。

DMN（涉及内侧PFC和楔前叶/PCC）在自我参照思维、自传体记忆和情绪调节中起关键作用。本研究结果支持神经质可能源于DMN活动个体差异驱动的负面自我生成思维的倾向。FPN（涉及前部PFC和DLPFC）对于认知控制、工作记忆和目标导向行为至关重要。FPN的功能失调可能导致神经质个体出现认知控制和情绪调节问题。VAN（涉及TPJ）在处理突显和情绪信息方面发挥作用。神经质个体可能由于VAN过度反应或失调，表现出对威胁或自我相关负面信息的持续性注意偏向。

神经递质分析结果表明，识别出的神经质相关网络与5-HT_2A、CB1和mGluR₅受体的分布存在显著的空间耦合。这与已有的PET成像、遗传学和神经化学研究证据相一致，提示5-羟色胺能、内源性大麻素能和谷氨酸能调节可能在神经质相关的网络水平改变中发挥作用。特别是，5-HT_2A受体在前额叶-边缘系统和新皮层区域的结合潜力与神经质得分（尤其是其内省方面）呈正相关，并且高结合潜力可能预测未来的抑郁风险。CB1受体则通过内源性大麻素系统参与情绪和应激反应的调节。mGluR₅作为代谢型谷氨酸受体，在突触可塑性和神经传递中扮演重要角色，其编码基因GRM5已被发现与神经质及由神经质介导的阿尔茨海默病风险通路相关。

局限性

本研究存在一些局限性。首先，原始VBM研究人群与HCP规范连接组（健康年轻人）之间存在人口统计学不匹配。其次，FCNM方法受到VBM和fMRI技术空间分辨率和方法学限制的约束。第三，当前分析聚焦于健康人群，未来研究需在具有高神经质特征的临床人群（如焦虑症或抑郁症患者）中验证这些网络水平改变的临床相关性，并考察其是否介导了从神经质到临床症状严重度的通路。第四，JuSpace分析依赖于空间相关性，并未直接测量个体受体密度或功能，未来需要利用PET成像或药理挑战研究在高低神经质个体中直接验证5-HT_2A、CB1和mGluR₅在这些网络节点中的可用性和功能差异。

结论

本研究通过整合FCNM和HCP连接组数据，揭示了神经质的异质性GMV关联共同映射到DMN、FPN和VAN这一特定脑网络上。这些功能失调的网络可能与神经质的核心特征相关。网络定位为理解人格神经科学中GMV研究结果的可重复性提供了一个综合统一的框架。此外，研究发现这些网络具有涉及5-HT_2A、CB1和mGluR₅受体的特定神经化学特征，在宏观脑网络和微观神经递质系统之间建立了联系，为探索神经质的生物学基础及开发针对其心理健康影响的干预措施提供了新视角。