《Frontiers in Immunology》：Activated PI3Kδ syndrome in inborn errors of immunity: diagnostic strategies and clinical challenges
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本综述系统阐述了激活PI3Kδ综合征（APDS）这一罕见先天性免疫缺陷病（IEI）的诊断路径。研究团队通过回顾6458例患者数据，建立了一套整合临床特征（如反复呼吸道感染、淋巴增殖）与免疫指标（如CD4+/CD8+比值倒置、低丙种球蛋白血症）的筛查算法，并利用二代测序（NGS）及S6蛋白磷酸化功能验证，最终确诊1例APDS2型患者。文章强调早期基因检测对指导靶向治疗（如leniolisib）及预防终末器官损伤的核心价值，为临床识别这一具有高度异质性的疾病提供了标准化范本。
引言
激活PI3Kδ综合征（APDS）是一种由PI3Kδ信号通路异常驱动的先天性免疫缺陷病。其病因包括PIK3CD基因编码的p110δ催化亚基功能获得性突变，或PIK3R1基因编码的p85α调节亚基功能丧失性突变。患者多在婴幼儿期起病，表现为反复感染、淋巴组织增殖，远期可进展为支气管扩张、自身免疫病或淋巴瘤。PI3Kδ复合物通过调控淋巴细胞分化成熟，在免疫稳态中起核心作用。其功能紊乱会导致T/B细胞异常，表现为CD4+T细胞减少、CD8+T细胞扩增、幼稚B细胞缺失及抗体类别转换缺陷。尽管磷酸化流式细胞术可检测S6/AKT蛋白激活水平，但临床标准化困难，确诊仍需依赖基因检测。当前治疗包括免疫球蛋白替代疗法（IgRT）和西罗莫司，而新型PI3Kδ抑制剂leniolisib的出现为精准治疗提供了可能。
材料与方法
研究采用回顾性横断面观察设计，纳入2018至2025年间就诊的6458例疑似原发性抗体缺陷或免疫失调患者。基于APDS典型特征制定诊断算法：将≥50%患者共有的临床表现（反复呼吸道感染、疱疹病毒感染、淋巴增殖）和实验室指标（低丙种球蛋白血症、B细胞减少、CD4+/CD8+比值倒置）设为主要标准；将自身免疫、支气管扩张等晚期并发症设为支持标准。对符合至少1项主要临床+1项主要实验室标准者行基因检测。检测方法包括临床外显子测序与全外显子测序，变异致病性依据ACMG/AMP指南评估，未明确意义变异（VUS）行S6磷酸化分析验证通路激活。统计学处理采用jamovi软件，分类变量以频数（百分比）描述，连续变量根据正态性采用均值±标准差或中位数（四分位距）表示。
结果
在6458例初筛队列中，1138例（17.6%）符合至少1项主要标准。排除7例已确诊APDS及573例其他IEI患者后，对20例签署知情同意的患者（中位年龄15岁，女性55%）进行基因检测。结果显示：1例携带PIK3R1剪接位点致病突变（c.1425+1G>C），确诊APDS2型；另5例分别携带PIK3CD（p.G495R、p.A301T）和PIK3R1（p.G599R、p.M326L）新发错义变异，均归类为VUS。临床表型分析显示，75%患者存在反复呼吸道感染，45%有淋巴增殖，80%出现低丙种球蛋白血症。确诊的APDS2型患儿在生后1月即出现反复感染，10岁时发现肝脾肿大。家系验证中，P1患者无症状母亲携带相同PIK3CD变异但免疫功能正常，提示不完全外显。对3例VUS携带者行S6磷酸化检测，仅P1的CD4+/CD8+T细胞显示激活后pS6升高，但可能受近期感染干扰；P3、P4未检测到通路亢进。
讨论
本研究首次在大型异质性IEI人群中系统验证APDS筛查算法，检出率为1/6458，显著高于一般人群估计值（1-2/百万），凸显高危人群定向筛查的价值。算法设计侧重早期标志（如感染、淋巴增殖），而将自身免疫等晚期特征作为支持标准，可能部分漏诊成人患者。免疫表型分析发现，确诊者存在CD4+/CD8+比值倒置及抗体缺陷，但过渡性B细胞、CD21lowB细胞等亚群因未常规检测未纳入标准，是重要局限。功能验证方面，S6磷酸化检测易受样本运输、激活条件影响，阴性结果不能完全排除诊断。对于VUS携带者，需结合临床表型动态随访并关注数据库更新。研究强调：在靶向治疗时代，早期基因诊断是阻断器官损伤的关键；针对不典型病例，应整合多组学数据与功能实验实现精准分型。
结论
APDS作为具有高度临床异质性的IEI，其诊断需综合病史、免疫表型及基因检测。基于大队列构建的筛查算法能有效识别高危个体，而VUS的功能验证与长期随访是确诊难点。随着PI3Kδ通路靶向药物的临床应用，建立标准化诊断路径对改善患者预后具有迫切意义。
