《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Exercise mitigates Alzheimer’s disease by targeting ferroptosis driven by cellular senescence
编辑推荐：
本综述系统阐释了细胞衰老如何通过铁代谢紊乱、脂质过氧化及抗氧化防御崩溃建立铁死亡易感状态，进而驱动阿尔茨海默病（AD）病理进程；并创新性地提出运动作为一种多靶点干预措施，可通过恢复铁稳态、重构脂质代谢、激活GPX4等抗氧化系统、增强线粒体自噬及抑制神经炎症等多重机制，打破衰老-铁死亡-AD的恶性循环，为AD防治提供了新的理论框架和干预策略。
细胞衰老驱动阿尔茨海默病中的铁死亡易感性
细胞衰老是一种由DNA损伤、氧化应激等多种压力触发的永久性细胞周期停滞状态。在阿尔茨海默病（AD）中，衰老细胞在记忆关键脑区（如海马体和皮层）积累，并释放衰老相关分泌表型（SASP），包括多种炎症因子和组织重塑酶，持续改变脑内微环境。衰老通过核心代谢重编程、细胞器质量控制失败以及SASP的系统级放大作用，共同建立并传播铁死亡易感性。
核心代谢重编程建立铁死亡易感状态。衰老细胞表现出铁稳态的持续破坏，包括转铁蛋白受体1（TfR1）和二价金属转运蛋白1（DMT1）表达上调，以及铁输出蛋白ferroportin的降解，导致细胞内活性铁池扩大。同时，衰老细胞上调酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）等脂质重塑酶，促进多不饱和脂肪酸（PUFA）掺入膜磷脂，增加脂质过氧化风险。更重要的是，衰老损害胱氨酸-谷胱甘肽-GPX4轴功能，包括转录抑制SLC7A11、降低NADPH可用性以及GPX4蛋白不稳定，导致脂质氢过氧化物积累 beyond GPX4的解毒能力。
细胞器质量控制失败放大铁死亡应激。衰老细胞中，线粒体功能障碍导致电子传递链活性受损和超氧化物过量产生，放大氧化应激。溶酶体功能失调表现为酸化和水解酶活性降低，损害铁隔离和氧化大分子降解能力。同时，核受体辅激活蛋白4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）失调，导致铁回收效率低下和活性铁池扩张。这些细胞器层面的故障将代谢易感性转化为持续的细胞应激。
SASP作为系统级放大器。SASP通过释放IL-6等炎症因子，激活STAT3信号诱导hepcidin表达，促进ferroportin降解和细胞内铁滞留。同时，SASP驱动的NF-κB激活增强ACSL4和脂氧合酶（LOX）表达，同时抑制SLC7A11和谷胱甘肽合成。此外，SASP因子通过旁分泌机制使周围神经细胞对脂质过氧化敏感，建立前馈炎症环路，将衰老相关应激转化为自我延续的组织级铁死亡状态。
铁死亡促进AD病理
铁死亡通过多种相互关联的机制放大AD病理，这些机制共同导致神经元功能障碍和死亡。
铁死亡驱动的Aβ和Tau病理重塑。铁死亡产生的脂质过氧化产物（如4-羟基壬烯醛，4-HNE）与Aβ和Tau蛋白共价结合，促进其寡聚化和纤维形成。铁直接与Aβ的组氨酸残基和Tau的半胱氨酸残基相互作用，稳定易聚集构象。同时，氧化损伤和溶酶体膜不稳定性损害自噬和溶酶体降解途径，减少毒性聚集体的清除。
细胞器功能障碍连接铁死亡与神经元脆弱性。铁死亡深刻损害线粒体完整性，破坏呼吸链活性和ATP生产，导致持续的能量衰竭。线粒体活性氧（ROS）进一步放大脂质过氧化。溶酶体完整性同样受损，氧化破坏 destabilizes 溶酶体膜并损害酸化，减少组织蛋白酶活性，削弱Aβ和Tau转换。线粒体和溶酶体故障共同将局部氧化损伤转化为全局细胞脆弱状态。
铁死亡诱导的神经炎症和小胶质细胞重编程。铁死亡细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs）、氧化脂质和富铁碎片，作为免疫信号激活和重编程神经胶质细胞。暴露于脂质过氧化产物和铁超载促进小胶质细胞向促炎表型转变，其特征是细胞因子产生升高和吞噬效率受损。星形胶质细胞同样经历功能重塑，减少对神经元的代谢和营养支持，同时增强炎症信号。铁死亡诱导的神经胶质细胞激活在组织水平建立了一个前馈炎症回路。
系统级后果：突触衰竭和认知衰退。铁死亡驱动的蛋白质病变、细胞器功能障碍和神经炎症的累积效应共同导致突触衰竭和认知障碍。突触因其高代谢需求、脂质丰富膜和对氧化还原稳态的严格依赖而特别脆弱。脂质过氧化损害突触膜完整性并破坏神经递质释放，而线粒体功能障碍限制了突触维持和可塑性所需的ATP可用性。
运动改善铁死亡通路
运动通过协调调节铁代谢、脂质过氧化、抗氧化防御和神经炎症，成为一种强大的多靶点干预措施，能够抑制铁死亡。
运动恢复铁稳态并减轻年龄相关铁超载。有氧运动通过协调调节铁摄取、储存、输出和系统再分布途径来恢复铁稳态。运动增强神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中ferroportin的表达，促进细胞铁流出。同时，运动下调介导铁摄取的转铁蛋白受体1（TfR1）。运动进一步抑制肝脏衍生的激素hepcidin，这是通过抑制IL-6和STAT3信号实现的。神经影像学研究表明，有氧运动减少了易患认知衰退脑区的铁积累。
运动重塑脂质过氧化并增强GPX4抗氧化防御。运动通过限制可氧化脂质底物的可用性和增强细胞解毒脂质过氧化物的能力来降低铁死亡易感性。有氧训练抑制促进多不饱和脂肪酸掺入膜磷脂的途径，从而减少易过氧化脂质的池。同时，运动恢复谷胱甘肽可用性并增加脂质过氧化物解毒系统的活性，从而加强对抗铁死亡损伤的关键屏障。
运动抑制SASP和神经炎症，破坏铁死亡放大回路。运动，特别是中等强度有氧训练，显著降低系统和中枢SASP水平。运动诱导的exerkines如irisin激活PPARγ和FGF21信号以抑制SASP，而β-羟基丁酸抑制NLRP3炎症小体组装。运动还减弱NF-κB信号传导，这是SASP转录的核心驱动因素。同时，运动驱动小胶质细胞向抗炎M2表型转变，增强Aβ清除和脂质流出。
运动增强线粒体功能和自噬系统，恢复细胞质量控制。运动通过AMPK、SIRT1和TFEB轴协调调节线粒体自噬（mitophagy）、一般自噬和溶酶体生物发生。运动稳定PINK1并促进Parkin募集，启动功能失调线粒体的清除。同时，运动激活TFEB，导致其核转位和自噬、线粒体自噬及溶酶体生物发生相关基因的转录激活。运动还调节选择性自噬途径，如NCOA4介导的铁蛋白自噬和脂噬（lipophagy）。
运动调节系统代谢和免疫力以对抗脑内铁死亡。运动引发系统适应，通过肝脏-脑轴、肌肉-脑轴和肠-脑轴协调保护性器官间通讯。运动升高循环中的肝因子GPLD1，穿过血脑屏障（BBB）并增强海马体中的BDNF信号。肌肉衍生的irisin促进神经元存活并抑制神经炎症。有氧运动重塑肠道微生物群，增加短链脂肪酸（SCFA）产生菌，其代谢物通过GPR41/GPR43受体调节小胶质细胞活性并增强Nrf2/HO-1抗氧化反应。
