综述：神经肽TIP39作为一种多效性脑分子及其在产后抑郁症中的潜在功能

《Frontiers in Endocrinology》：Neuropeptide TIP39 as a pluripotent brain molecule and its potential functions in postpartum depression

本综述系统阐述了神经肽TIP39的结构功能及其与PTH2R受体系统在中枢神经系统的分布与作用机制，重点探讨了其在情绪调节、母性行为、社会互动等生理过程中的关键角色，并创新性地提出TIP39-PTH2R信号通路可能通过调节催乳素释放、淀粉样蛋白表达及GABA/谷氨酸平衡等机制，成为产后抑郁症（PPD）治疗的新靶点。文章整合了分子结构、脑区投射、动物模型等多维度证据，为神经肽系统参与围产期精神障碍机制研究提供了重要视角。

　　

分子特征与受体互作

TIP39是由39个氨基酸残基构成的多肽，属于甲状旁腺激素相关肽家族。其N端结构域（Ala5–Arg21）通过氢键与盐桥等相互作用精准对接PTH2R受体的跨膜区，特别是Asp7^P与Tyr318^5.39b的氢键、Glu21^P与Arg305^ECL2的盐桥共同稳定了结合构象。该肽通过Gs/cAMP与Gq/PLC/Ca²⁺双通路传递信号，且其C端截断实验表明9肽截断体仍保留部分cAMP通路活性。

脑内分布与投射网络

TIP39神经元集中分布于丘脑室周灰质（PVG）、丘脑后髓板内核（PIL）及内侧旁丘系核（MPL），其中PVG作为主要投射源，发出纤维至前额叶皮层（mPFC）、伏隔核及下丘脑室旁核（PVN）等情绪调控核心区。值得注意的是，PIL至内侧视前区（MPOA）的投射通路被证实通过激活甘丙肽神经元直接调控母性行为，而PVG至孤束核的投射则参与应激反应整合。

中枢功能的多维调控

在疼痛调控中，TIP39通过升高背根神经节细胞内cAMP促进痛觉神经递质释放，鞘内注射可诱发舔爪等痛觉行为。在情绪领域，TIP39基因敲除小鼠在高架十字迷宫和条件性恐惧实验中表现出焦虑样行为增强，其机制可能与调节PVN内CRH神经元活性、平衡GABA/谷氨酸水平相关。社会行为方面，PIL来源的TIP39纤维通过激活视前区淀粉样蛋白神经元促进亲子互动，而PIL-PVN通路则通过刺激催产素释放增强社会认知。

产后抑郁机制的创新视角

研究显示，泌乳期大鼠PIL区TIP39表达显著上调，而PTH2R基因敲除母鼠呈现泌乳诱导的c-fos表达减弱、催乳素水平下降及抑郁样行为。机制上，TIP39可能通过三重路径缓解PPD症状：其一，通过抑制结节-漏斗通路多巴胺神经元间接提升催乳素；其二，激活MPOA区淀粉样蛋白神经元产生抗抑郁效应；其三，逆转CUMS模型大鼠前额叶GABA/Glu失衡。这些发现为开发靶向神经肽系统的PPD干预策略提供了理论依据。