《Frontiers in Oncology》：Comparison of diagnostic performance between contrast-enhanced mammography and breast magnetic resonance imaging
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本综述系统比较了对比增强 mammography (CEM) 与乳腺磁共振成像 (MRI) 在乳腺病变诊断中的性能。研究证实，CEM 作为一种新兴成像技术，其灵敏度 (98.9%)、特异性 (78.5%) 及曲线下面积 (AUC=0.887) 与 MRI 相当 (p>0.05)，尤其适用于乳腺组织致密的中国人群，展现了较高的临床适用性和成本效益优势。
引言
乳腺癌是全球性的公共卫生问题，目前已成为最常见的癌症类型。在中国，乳腺癌位居女性恶性肿瘤发病率首位。因此，早发现、早诊断、早治疗对于提高乳腺癌患者生活质量和延长生存期至关重要。目前最常用的方法包括常规全视野数字乳腺摄影 (FFDM)、超声和 MRI。然而，FFDM 图像易受周围腺体组织干扰，可能导致病变被掩盖和异常组织重叠，尤其在腺体组织通常更致密的亚洲女性中，区分病变与致密腺体组织尤为困难，可能导致漏诊或误诊。研究表明，FFDM 对乳腺癌筛查的总体灵敏度约为 79.9%，但对致密型乳腺女性，其灵敏度降至约 50%。超声是致密型乳腺女性的补充筛查方法，但其相对较高的假阳性率使其不太受乳腺外科医生青睐。
目前，乳腺 MRI 是国内外指南推荐的乳腺癌术前评估的敏感检查方法。MRI 在检测和表征乳腺癌病变、评估疾病局部范围、评价治疗反应和引导活检定位方面起着关键作用。大规模荟萃分析表明，乳腺 MRI 对恶性乳腺病变的诊断灵敏度超过 90%。然而，它也面临一些临床挑战。例如，MRI 设备和医疗成本较高，成像时间较长，导致临床可及性有限。此外，对于有 MRI 禁忌症的患者（如幽闭恐惧症或特定植入物如起搏器或人工耳蜗），需要替代诊断方法。MRI 也存在一些诊断局限性，包括对钙化不敏感和相对较高的假阳性率。不同研究报告的 MRI 特异性差异很大，范围在 25% 至 100% 之间。
对比增强 mammography (CEM) 是一种新兴的乳腺成像技术，结合了传统乳腺摄影与对比增强。通过利用碘的 K 边缘效应，CEM 涉及静脉注射对比剂，然后进行快速高能和低能双能曝光。经过后处理，获得低能和减影图像。CEM 在低能图像上提供与 FFDM 相似的形态学信息和详细的钙化显示，而减影图像可以消除腺体组织的重叠效应，更准确地反映病变的血流动力学，增强肿瘤新生血管的可视化，从而比病理结果更精确地评估病变大小。与 FFDM 相比，CEM 具有更高的灵敏度和特异性，提高了病变检测和诊断准确性。
在中国，致密型乳腺组织人群比欧美更大。因此，CEM 可以为中国患者提供更多的临床益处。此外，CEM 操作简便，成本相对较低，辐射暴露可控，技术扩散难度低，非常适合在城市社区和农村医疗机构实施。本研究旨在探讨和比较 CEM 和 MRI 在乳腺疾病评估中的诊断性能。
材料与方法
患者选择
本研究方案经我院机构伦理委员会批准。由于研究的回顾性性质和所有数据的匿名化处理，知情同意的要求被豁免。我们回顾性收集了 2019 年 7 月至 2024 年 4 月期间在我院接受 CEM 和 MRI 检查患者的影像资料。患者入组流程详见图 1。
纳入标准包括：基于临床检查或乳腺筛查怀疑有异常病变的患者；在一周内同时接受 MRI 和 CEM 检查的患者；最终诊断通过活检或手术病理确认的患者。
排除标准包括：对比剂禁忌症，如肾毒性、过敏反应等；当前正在接受新辅助化疗、激素治疗或放疗的患者；已经为此疾病接受任何外科诊断或治疗程序的患者，包括活检或治疗性乳腺手术；未对病变进行病理活检的患者。
对比增强 mammography
CEM 使用 GE Senographe Essential 全视野数字乳腺摄影机进行。对比剂碘海醇 (300–370 mg/ml) 以 1.5 ml/kg 的剂量和 3.0 ml/s 的流速注射入桡静脉。2 分钟后，患者进行头尾位 (CC) 和内外斜位 (MLO) 的乳腺摄影，同时采集低能量 (～28–32 kVp) 和高能量 (～45–49 kVp) 图像。随后通过供应商软件使用加权对数减影算法自动生成减影图像，以抑制背景乳腺组织并增强对比剂摄取区域。总共采集 8 张图像，包括患侧和健侧 CC 和 MLO 视图的低能和减影图像。检查后，观察患者 30 分钟，确保无明显不良反应后方可离开。
磁共振成像
MRI 使用 3.0T MRI 扫描仪 (Siemens Skyra) 和专用的四通道乳腺线圈进行。扫描序列包括轴位 TIRM (涡轮反转恢复幅度)、T1 加权脂肪抑制图像和扩散加权成像 (DWI)。平扫后，以 2.0 ml/s 的速率通过自动注射器注射钆对比剂 (Gd-DTPA)，剂量为 0.1 mmol/kg 体重。注射后跟随 20 ml 生理盐水冲洗。增强扫描采用脂肪抑制和水抑制，层厚 1 mm，层间距 0.2 mm。总共采集 6 期，每期扫描时间 180 秒，每期产生 108 层。后处理图像使用 Siemens Syngo MR Workplace 工作站重建，生成最大强度投影 (MIP) 图像以更好地显示高信号区域。
图像分析
使用美国放射学会的乳腺影像报告和数据系统 (BI-RADS)。所有 CEM 和 MRI 图像由三位具有 10-25 年乳腺影像经验的放射科医生独立分析。为尽量减少解读偏倚，实施了延迟交叉盲法阅读方案。首先，每位放射科医生仅评估 CEM 图像（低能和减影图像）并分配 BI-RADS 类别。经过至少四周的洗脱期后，同一位放射科医生独立审查 MRI 图像并再次分配 BI-RADS 类别，且无法访问他们之前对 CEM 的解读。在整个图像分析过程中，所有放射科医生对最终病理结果保持盲态。病变根据以下标准分为 BI-RADS 3、4A、4B、4C 和 5 类：
BI-RADS 3：可能良性，恶性概率 ≤ 2%。建议常规随访乳腺摄影，通常在六个月内。
BI-RADS 4：恶性概率介于 2-95% 之间，建议组织病理学检查。此类别细分为：
4A：恶性概率 2-10%，良性活检结果允许在六个月内常规随访。
4B：恶性概率 10-50%，需要结合影像学和病理学评估。
4C：恶性概率 50-95%，恶性可能性高。
BI-RADS 5：恶性概率 ≥95%，需要组织病理学检查。
统计分析
使用 SPSS 26.0 进行统计分析。分类变量以百分比和绝对值表示，连续变量以均值±标准差表示。组间差异采用非参数 Mann-Whitney U 检验评估。以病理结果为金标准进行受试者操作特征 (ROC) 分析，并使用 Z 检验比较曲线下面积 (AUC)。采用 McNemar 检验计算 CEM 和 MRI 检测良恶性乳腺病变的灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值。使用 Fleiss‘ Kappa 统计量分析三位放射科医生之间的一致性。Kappa 值解释如下：<0.20，轻微一致；0.21-0.40，一般一致；0.41-0.60，中等一致；0.61-0.80，高度一致；>0.81，几乎完全一致。P 值 < 0.05 被认为具有统计学显著性。
结果
研究人群基线特征
本研究共纳入 292 名患者，其基线特征总结在表 1 中。该队列平均年龄为 46.9 ± 9.5 岁。值得注意的是，超过一半 (51.0%) 的患者乳腺致密 (BI-RADS 密度类别 C 或 D)，并且绝大多数 (84.6%) 的病变在转诊进行 CEM 和 MRI 检查前已被初步评估为 BI-RADS 4 或 5 类，表明高度怀疑。
CEM 和 MRI 对良恶性乳腺病变诊断性能比较
共有 292 名患者接受了配对的 CEM 和 MRI 检查，共发现 301 个乳腺病变，其中 121 个 (40.2%) 为良性，180 个 (59.8%) 为恶性，如表 2 所示。根据病理结果，CEM 诊断出 95 个良性病变和 178 个恶性病变，而 MRI 诊断出 88 个良性病变和 178 个恶性病变，如表 3 所示。
如表 4 所示，CEM 诊断良恶性乳腺病变的灵敏度、特异性、准确性、阳性预测值 (PPV) 和阴性预测值 (NPV) 分别为 98.9%、78.5%、90.7%、87.3% 和 97.9%。MRI 的相应值分别为 98.9%、72.7%、88.4%、84.4% 和 97.8%。这些结果表明，CEM 和 MRI 对乳腺病变的诊断性能无显著差异 (p > 0.05)。图 2 展示了 CEM 和 MRI 的 ROC 曲线。CEM 和 MRI 的 AUC 分别为 0.887 [95% CI: 0.85, 0.92] 和 0.858 [95% CI: 0.81, 0.90] (p = 0.400)。
CEM 和 MRI 在乳腺病变分类中的比较
如表 5 所示，CEM 对 3、4A、4B 和 5 类病变的诊断准确率分别为 97.9%、100%、71.6%、92% 和 98.6%。MRI 对 3、4A、4B 和 5 类病变的相应诊断准确率分别为 97.8%、61.9%、63.5%、97.8% 和 98.8%。两种成像方式在诊断 3 至 5 类乳腺病变方面均表现出高准确性。两种方式对良恶性病变的 BI-RADS 分类分布总结在图 3 中。
对于良性病变，63.6% 的病变在 MRI 和 CEM 中均具有一致且正确的 BI-RADS 分类（与组织病理学结果相比）。然而，37.3% 的病变被 MRI 分类为 BI-RADS 4 类或更高，而 CEM 将 21.5% 的病变错误地分类为 BI-RADS 4 类或更高。图 4 展示了 CEM 和 MRI 均将良性病变误判为恶性的病例。
对于恶性病变，97.8% 的病变被两种成像技术正确分类。仅有 1.11% 的病变被 MRI 或 CEM 误判为良性。图 5 展示了 CEM 和 MRI 均正确诊断恶性病变的病例。
阅片者间一致性
三位放射科医生在基于 BI-RADS 类别区分良恶性病变方面表现出几乎完全一致。对于 CEM，Fleiss‘ kappa 为 0.84 (95% CI: 0.79-0.91)；对于 MRI，Fleiss’ kappa 为 0.86 (95% CI: 0.82-0.92)。
讨论
乳腺 MRI 对乳腺癌检测具有高灵敏度，并且通过多参数评估，可以有效区分良恶性乳腺病变。MRI 在评估肿瘤大小、检测同侧或对侧乳腺的其他病变以及评估新辅助化疗反应方面优于其他成像方式。然而，由于其高成本、耗时且可能增加患者焦虑，MRI 可能会延迟整体治疗计划，并对医患临床沟通构成挑战。
对比增强 mammography (CEM) 是一种利用碘对比剂检测肿瘤血管系统的新兴技术。美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 2011 年正式批准 CEM 作为乳腺摄影和/或超声评估乳腺癌的辅助手段。CEM 增强了传统乳腺摄影的诊断性能。与乳腺摄影相比，CEM 的灵敏度提高至 100.0% (从 96.9%)，特异性提高至 87.7% (从 42.0%)，PPV 提高至 76.2% (从 39.7%)，NPV 提高至 100% (从 97.1%)，AUC 从 0.779 改善至 0.976，所有差异均具有统计学显著性。Dromain 的研究也表明，CEM 与乳腺摄影及乳腺摄影联合超声相比具有更优的诊断准确性。与单独使用减影图像相比，结合低能图像显示出更高的灵敏度 (95% vs. 94%, p < 0.001) 和特异性 (81% vs. 71%, P = 0.03)。此外，对于致密型乳腺患者，CEM 的灵敏度为 95%，特异性为 78%。
本研究发现，CEM 的诊断性能参数为灵敏度 98.9%，特异性 78.5%，准确性 90.7%，PPV 87.3%，NPV 97.9%。在诊断良恶性乳腺病变方面，CEM 和 MRI 在灵敏度 (98.9% vs. 98.9%)、特异性 (78.5% vs. 72.7%)、准确性 (90.7% vs. 88.4%)、阳性预测值 (87.3% vs. 84.4%) 和阴性预测值 (97.9% vs. 97.8%) 方面均无统计学显著差异 (p > 0.05)。CEM 和 MRI 的 AUC 分别为 0.887 和 0.858 (p = 0.400)。既往研究也表明 CEM 和 MRI 具有相似的诊断效能。一项前瞻性多中心研究涉及 178 名患者，发现单独 CEM 和 CEM 联合乳腺摄影的 AUC 分别为 0.84 和 0.83，均高于乳腺摄影 (0.76)，但与 MRI (0.85) 相比无显著差异。Wang 等人的研究发现，CEM 的灵敏度为 95.8%，特异性为 65.5%，而 MRI 的灵敏度为 93.8%，特异性为 82.8%。Bland-Altman 图显示 CEM 和 MRI 之间的平均肿瘤测量差异为 0.7mm，CEM 与病理结果的相关性优于 MRI，提示 CEM 在灵敏度和肿瘤大小方面可能提供更优的诊断效能。Jakubowicz 等人发现 CEM 的诊断效能略优于 MRI，CEM 显示出更高的灵敏度 (100% vs. 93%) 和准确性 (79% vs. 73%)，基于 BI-RADS 的 AUC 在 CEM 为 0.83，在 MRI 为 0.84。荟萃分析显示 MRI 的灵敏度高于 CEM (97% vs. 91%)，但特异性较低 (69% vs. 74%)。研究还发现碘浓度与 CEM 灵敏度呈正相关 (P = 0.04)，与特异性呈负相关 (P < 0.001)。最近的一项荟萃分析报告称，CEM 的灵敏度为 96%，MRI 的灵敏度为 97%，两者的特异性均为 77%。尽管 MRI 的诊断比值比 (DOR) 为 122.9，高于 CEM 的 DOR 79.5，但研究人员指出，目前的科学证据有限，认为 CEM 是 MRI 的不可行替代方案还为时过早。另一项荟萃分析表明，CEM 和 MRI 均具有高灵敏度 (0.96)，但 CEM 在检测索引病变、区分可疑病变和评估致密乳腺组织方面优于 MRI，提示 CEM 可以作为 MRI 的替代成像方法。研究发现，CEM 和 MRI 检测恶性肿瘤的灵敏度分别为 93% 和 91%，但 MRI 比 CEM 识别出更多可疑良性病变，导致额外活检的阳性预测值较低。研究发现，在乳腺癌分期中，CEM 改变了 21% 患者的手术和诊断策略，解决了常规乳腺影像中的可疑发现或检测到复发。
CEM 为诊断乳腺微钙化提供了增强信息。对于可疑微钙化，CEM 对钙化的增强可能提示潜在癌症，总体灵敏度为 88.89%，特异性为 86.56%，准确性为 87.24%。然而，一些研究表明，在基于钙化信息指导手术决策方面，CEM 并不统计学上优于全视野数字乳腺摄影 (FFDM)。伴有增强的不对称性高度提示恶性，而无增强的不对称性提示良性病变可能性较高。CEM 的动态曲线也可以区分良恶性病变。研究发现良性和乳腺癌病变的增强模式存在显著差异 (P < 0.001)，CEM 和 MRI 动态曲线的 kappa 系数为 0.752 (p < 0.001)。然而，需要注意的是，一些良性病变在 CEM 上也可能显示增强，最常见的是纤维腺瘤、乳头状瘤和增生性改变。
本研究基于对 292 名患者的头对头比较，为 CEM 和 MRI 在评估乳腺病变方面具有可比诊断性能提供了来自中国人群的有力证据。值得注意的是，我们的研究提供了一些新的见解。首先，与许多先前研究相比，我们纳入了相当大比例的致密型乳腺患者 (51.0%)，本研究证实了 CEM 在这一诊断挑战性人群中表现出色，其特异性甚至略高于 MRI。这为 CEM 在通常以致密乳腺组织为特征的特定人群——亚洲女性中的更广泛应用提供了重要支持。其次，我们对 BI-RADS 4 类亚类的详细分析显示，CEM 在鉴别低度可疑病变（4A 类）方面表现出更优的准确性 (100%)，这一发现与临床决策直接相关。最后，在日益关注医疗资源的时代，我们的研究结果强化了 CEM 作为 MRI 可行替代方案的地位，它提供了可比的诊断性能，同时更具成本效益和可及性，这对于优化资源分配和提高诊断路径效率具有重要的实际意义。
我们的研究有几个局限性。首先，其单中心、回顾性设计可能引入选择偏倚。需要未来的前瞻性、多中心研究来验证我们的结论。其次，尽管我们实施了具有极佳阅片者间一致性 (Kappa > 0.85) 的延迟交叉盲法阅读方案，但放射科医生仍可能从图像的解剖背景推断出一些临床信息。因此，这仍然是一个单盲设计，潜在的解读偏倚仍然存在。此外，虽然病理确认作为准确评估灵敏度的金标准，但本研究无法通过长期影像学随访确定两种方式的真实假阴性率。未来的前瞻性研究应纳入影像学阴性个体的定期随访（例如 12 个月），这对于确定筛查背景下的间期癌发生率和最终假阴性率至关重要。最后，虽然我们基于乳腺密度和年龄进行了亚组分析的初步探索，但未深入研究其他可能影响诊断性能的因素（如特定病变形态和增强模式）。需要更大样本量的研究来进一步确定最能从 CEM 或 MRI 中受益的特定患者亚组。
结论
总之，CEM 是一种新兴的成像技术，具有若干优势，包括成本较低、检查时间较短和患者耐受性较好。它也能够准确检测和诊断乳腺病变。与 MRI 相似，CEM 表现出高灵敏度和准确性，其特异性甚至超过 MRI。未来需要更多患者群体的多中心研究来进一步阐明 CEM 在乳腺癌检测中的诊断益处。
