《Frontiers in Neuroscience》：Lactylation in post-stroke fatigue: linking metabolic dysregulation to neuroinflammation
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本综述系统阐述了乳酸化修饰（lactylation）作为新型代谢-表观遗传桥梁，在脑卒中后疲劳（PSF）病理机制中的核心作用。文章聚焦乳酸代谢异常驱动的组蛋白（如H3K18la）与非组蛋白（如MeCP2）乳酸化，通过调控p300/HDAC3酶活性平衡，影响神经炎症、线粒体功能障碍及神经元凋亡关键通路，为PSF的靶向治疗提供新视角。
1 引言
脑卒中后疲劳（Post-Stroke Fatigue, PSF）是卒中幸存者中普遍存在的致残性综合征，严重阻碍康复进程并降低生活质量。其发病机制涉及能量代谢紊乱、神经炎症、神经元损伤与修复机制间的复杂相互作用。近年研究发现，乳酸不再仅是糖酵解的代谢副产物，更作为乳酸化修饰（lactylation）的前体分子，通过共价修饰蛋白质赖氨酸残基，成为连接细胞能量状态与免疫反应的关键表观遗传调控因子。在缺血性脑卒中后，脑组织乳酸异常积累驱动蛋白质乳酸化动态调控神经元存活、胶质细胞活化及神经炎症级联反应，最终导致PSF的发生与持续。
2 乳酸化在脑卒中后疲劳中的机制见解
2.1 卒中后乳酸代谢异常与乳酸化水平变化
脑缺血缺氧触发能量代谢从有氧呼吸向无氧糖酵解急剧转变，星形胶质细胞糖酵解增强导致乳酸大量生成，通过单羧酸转运体（MCTs）介导的星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）转运至神经元。当乳酸生成超过清除能力时，组织酸中毒与蛋白质乳酸化水平显著升高。临床磁共振波谱成像（MRSI）数据显示，卒中超急性期（0–24小时）与急性期（24小时–7天）梗死灶内乳酸信号显著增强，且乳酸动态轨迹与患者预后密切相关。乳酸化为由乳酸衍生的乳酰基共价修饰赖氨酸残基形成赖氨酸乳酸化（Kla）的过程，可由p300等"书写"酶催化或通过S-D-乳酰谷胱甘肽非酶促反应发生，并可被HDAC3等"擦除"酶动态逆转。
2.2 乳酸化调控关键蛋白及其功能
2.2.1 MeCP2乳酸化在卒中中的保护机制
在短暂性大脑中动脉闭塞模型中，缺血半暗带区MeCP2蛋白K210与K249位点乳酸化显著增强。该修饰通过抑制Pdcd4与Pla2g6等促凋亡基因转录，减轻神经元凋亡，缩小梗死体积。HDAC3与p300共同调控MeCP2乳酸化水平，证实其作为内源性神经保护机制的重要性。
2.2.2 非组蛋白在缺血损伤中的功能调控
乳酸化广泛修饰代谢酶（如ALDOA、DHRS7）与信号蛋白（如NCOA4、LCP1）。NCOA4的K450位点乳酸化增强其稳定性，促进神经元铁自噬与糖酵解，加剧缺血损伤；LCP1与PLBD1乳酸化则提高蛋白稳定性，促进神经元凋亡。这些修饰共同导致神经元能量稳态失调，成为PSF"能量危机"的分子基础。
2.3 乳酸化调控酶及其在卒中后作用
p300作为主要乳酸转移酶，在缺血条件下催化组蛋白（H3K9la、H3K18la）与非组蛋白乳酸化。当乳酸-CoA浓度升高而乙酰-CoA下降时，p300优先催化乳酸化而非乙酰化。抑制p300可降低乳酸化水平，减轻神经元凋亡与胶质细胞活化。HDAC3作为关键去乳酸化酶，通过去除MeCP2等蛋白的乳酸化修饰维持修饰稳态。p300/HDAC3酶网络失衡通过影响能量代谢与炎症酶系（如G6PD、细胞因子调控酶），直接参与PSF的病理过程。
2.4 乳酸化、神经元凋亡与脑卒中后疲劳关系
2.4.1 乳酸化与神经元凋亡
乳酸化通过调控凋亡相关基因转录决定神经元命运。除MeCP2外，Tufm蛋白乳酸化阻碍其与线粒体蛋白互作，抑制线粒体自噬并促进凋亡；β-arrestin1（ARRB1）乳酸化上调S100A9表达，诱导线粒体功能障碍；p53启动子区乳酸化增强其转录，直接促进神经元凋亡。
2.4.2 乳酸化与线粒体功能障碍
乳酸化修饰线粒体代谢酶（如MDH2、柠檬酸合酶）扰乱三羧酸循环流，导致膜电位丧失、氧化磷酸化受损及活性氧积累。在蛛网膜下腔出血模型中，ARRB1乳酸化引起线粒体呼吸功能抑制与ATP合成减少。这些改变共同导致神经元能量供应不足，成为疲劳症状的结构性基础。
2.5 乳酸化、神经炎症与胶质细胞反应
2.5.1 乳酸化在神经炎症中的作用
微胶质细胞中组蛋白H3K9la激活Ldha与Hif-1α等糖酵解及促炎基因转录，SMEK1蛋白可负向调控此过程。星形胶质细胞H3K18la上调NSUN2甲基转移酶表达，通过m5C依赖性机制放大炎症基因表达。乳酸化还可激活NF-κB与NOD2信号通路，维持神经炎症持续状态。
2.5.2 卒中后胶质细胞活化与神经环境重塑
卒中患者脑组织病理显示缺血核心区与半暗带大量巨噬细胞浸润，伴随血脑屏障破坏与血管周围水肿。胶质细胞持续活化释放细胞毒性介质，加剧神经元损伤并阻碍神经环境正常化。
2.5.3 乳酸化与微环境修复的双向调控
乳酸化具有背景依赖性双向调控功能：一方面通过修饰M2型巨噬细胞中Arg1等基因促进免疫抑制表型；另一方面在软骨修复等过程中增强修复基因转录可塑性，提示靶向乳酸化可能同时抑制有害炎症并促进内源性修复。
2.6 乳酸化与脑卒中后能量代谢紊乱
2.6.1 乳酸化对糖酵解与能量供应的影响
乳酸化修饰糖酵解与三羧酸循环途径几乎所有关键酶，形成糖酵解流-乳酸生成-组蛋白乳酸化正反馈循环，在缺血时维持ATP快速供应。但持续异常乳酸化导致代谢弹性丧失，能量供应衰竭。
2.6.2 乳酸化与氧化应激反应
乳酸化通过修饰MDH2等酶增强NADPH生成，缓解氧化应激；但过度H4K12la可激活FOXO1/PGC-1α通路诱导线粒体氧化损伤。镍暴露模型中H3乳酸化直接导致ROS积累与DNA损伤，显示其双重角色。
2.6.3 能量代谢紊乱与疲劳症状机制联系
脑组织与骨骼肌能量需求与供应失衡是PSF核心机制。乳酸作为能量载体与信号分子，通过乳酸化修饰将代谢压力转化为表观遗传程序，导致线粒体功能持续障碍与疲劳恶性循环。
2.7 乳酸化作为脑卒中后疲劳治疗靶点的研究进展
2.7.1 乳酸化调节剂的药理学研究
p300抑制剂（如A-485）与HDAC3激活剂可逆转病理性强乳酸化。临床前研究显示其能减轻神经炎症、保护神经元并恢复线粒体ATP生产。脑脊液或血液中乳酸化蛋白生物标志物（如乳酸代谢指数）有望用于PSF早期预测与疗效监控。
2.7.2 临床转化前景与挑战
个体代谢反应与遗传背景差异要求个性化治疗策略。需通过严谨临床试验评估靶向乳酸化疗法的安全性、最佳剂量与长期疗效，方能将其整合入PSF临床管理。
3 结论
乳酸化修饰作为"代谢-表观遗传桥梁"，将缺血代谢应激转化为持续神经炎症与能量缺损，是PSF的核心病理机制。靶向p300/HDAC3酶轴与特定乳酸化位点（如MeCP2）为干预提供新方向。未来研究应聚焦高特异性乳酸化调节剂开发与生物标志物验证，为改善卒中幸存者疲劳症状开辟新途径。
