Neferine通过靶向YY1/HDAC2转录轴改善睡眠剥夺引起的认知缺陷

《Neurochemical Research》：Targeting the YY1/HDAC2 Transcriptional Axis by Neferine Ameliorates Sleep Deprivation-Induced Cognitive Deficits

睡眠剥夺通过HDAC2异常调控引发认知障碍，YY1作为上游转录因子激活HDAC2表达，其抑制可改善神经认知功能，NEF通过靶向YY1/HDAC2轴实现治疗作用。

　　

摘要

表观遗传失调，尤其是通过组蛋白乙酰化动态的变化，在睡眠剥夺引起的认知功能障碍发病机制中起着关键作用。本研究揭示了一个新的调控轴：组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）的缺乏可以减轻认知缺陷，但其上游的转录调控机制仍不甚明了。通过整合生物信息学和功能基因组学方法，我们发现Yin Yang 1（YY1）是HDAC2的直接转录激活因子。机制研究表明，YY1能够结合HDAC2的启动子区域，从而增强其转录活性。在小鼠模型中，前额叶皮层中敲低YY1基因后，出现了分子和神经认知方面的改善，表现为HDAC2表达下调、突触标志物表达增加以及树突棘结构复杂度提高。这些发现表明YY1是一种对睡眠剥夺具有响应性的表观遗传调节因子，并具有内在的神经保护作用。基于这些机制认识，我们进行了药物筛选以寻找能够降低YY1水平的治疗药物。Neferine（NEF）是一种候选化合物，它能够同时抑制YY1和HDAC2的活性。在慢性睡眠剥夺模型中，NEF的使用能够恢复突触功能并改善认知障碍。重要的是，NEF的神经保护效果完全依赖于完整的YY1/HDAC2信号通路，这一点在HDAC2条件性敲除模型中得到了验证（NEF在这些模型中无效）。本研究揭示了YY1作为HDAC2的关键调控因子，并指出YY1/HDAC2通路可能是治疗睡眠剥夺引起的认知缺陷的潜在靶点。

图形摘要

本研究表明YY1是HDAC2的重要转录调控因子，它直接与HDAC2的启动子相互作用以调节其表达。在前额叶皮层中抑制YY1会导致HDAC2水平下降，并缓解小鼠因睡眠剥夺而出现的认知缺陷。值得注意的是，化合物Neferine能够有效降低前额叶皮层中的YY1蛋白浓度，并对睡眠剥夺引起的认知缺陷具有神经保护作用。这些结果表明，YY1/HDAC2信号通路可能为识别早期诊断标志物和开发治疗睡眠剥夺引起的认知缺陷的新策略提供重要线索。