肥胖通过脂钙素-2介导的炎症和坏死性凋亡加重癫痫持续状态

《Neurochemical Research》：Obesity Aggravates Status Epilepticus Through Lipocalin-2-mediated Inflammation and Necroptosis

肥胖加剧癫痫易感性及神经炎症反应

　　

摘要

肥胖是一个日益严重的全球性健康问题，与多种并发症相关，其中包括神经退行性疾病的发病风险增加。癫痫持续状态（status epilepticus，简称SE）以持续且反复发作的癫痫发作为特征，会导致神经炎症和神经元细胞逐渐死亡。尽管肥胖已被认为是癫痫的一种并发症，但其对SE病理过程的机制性影响仍不明确。本研究使用缺乏瘦素的ob/ob小鼠（一种公认的代谢功能障碍模型）来探讨肥胖对SE的影响。研究通过使用毛果芸香碱诱导SE，并评估癫痫发作的进展情况。与野生型对照组相比，ob/ob小鼠的癫痫发作潜伏期显著缩短，且SE的进展速度更快。荧光染色（Fluoro-Jade B）显示，ob/ob小鼠的海马体CA1区和海马脚区域的神经元死亡明显增加。同时，免疫荧光染色和Western blot分析表明星形胶质细胞活性增强，这体现在胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达上调。肥胖还加剧了神经炎症反应，表现为白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平升高，以及脂钙调素-2（LCN2）和磷酸化转录因子活化蛋白3（p-STAT3）的表达增加。此外，SE发生后，ob/ob小鼠中的细胞死亡形式——坏死性凋亡（necroptosis，由混合谱系激酶结构域蛋白（MLKL）介导）显著增强，这从磷酸化MLKL（p-MLKL）的表达升高中可以得到证实。这些结果表明，肥胖会提高癫痫发作的易感性，并放大SE中的神经炎症和神经退行性过程。本研究强调了LCN2-STAT3-MLKL信号通路作为肥胖相关癫痫疾病的潜在治疗靶点，并为系统代谢与癫痫性脑损伤之间的相互作用提供了新的见解。