《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：HLA and T-Cell Receptor Investigations in Idiopathic and Paraneoplastic Opsoclonus-Myoclonus in Children
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本文通过对西班牙儿童队列的HLA基因分型和T细胞受体（TCR）谱系分析，揭示了特发性与副肿瘤性眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征（OMAS）在免疫遗传机制上的差异。研究发现HLA-II类等位基因（DRB1 * 08/10、DQB1 * 04）与疾病易感性相关，且副肿瘤组TCR序列呈现更高相似性，为探索OMAS的T细胞介导自身免疫机制提供了新依据。
Abstract
眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征（OMAS）是一种罕见的儿童自身免疫性神经系统疾病，其中40%–50%的病例作为副肿瘤综合征与神经母细胞瘤或其他神经母细胞肿瘤相关。特发性与副肿瘤性OMAS的临床表现高度相似，推测特发性病例中可能曾存在自发消退的神经母细胞瘤。尽管B细胞和T细胞机制均参与OMAS自身免疫，但其具体作用尚不明确。本研究通过分析西班牙儿童队列的HLA谱系和T细胞受体（TCR）库，探讨两类OMAS的异同。
背景与目的
OMAS好发于1–3岁儿童，典型症状包括异常眼动、肌阵挛、共济失调、易怒和睡眠障碍。副肿瘤性OMAS常伴神经母细胞瘤，而特发性OMAS的病因尚未明确。既往研究提示遗传易感性可能通过HLA等位基因介导，且T细胞在抗神经母细胞瘤免疫中起关键作用。本研究旨在通过HLA和TCR分析揭示两类OMAS的免疫病理机制差异。
方法
研究纳入2013–2024年间西班牙全国性前瞻性研究中的25例OMAS患儿（中位年龄22个月），其中12例为神经母细胞瘤相关副肿瘤性OMAS，13例为特发性OMAS。所有患者接受神经自身抗体检测，并通过新一代测序（GenDx/Illumina平台）进行HLA基因分型，与4,335名西班牙人群对照比较。采用Benjamini-Hochberg校正法控制多重比较误差。另对12例外周血样本进行TCRβ链CDR3区测序（immunoSEQ技术），并通过GLIPH2算法分析TCR序列共享 motif。
结果
3例（12%）患儿检测到神经自身抗体：1例副肿瘤性OMAS伴抗Hu抗体，1例伴未知神经元表面抗原抗体，1例特发性OMAS伴MOG-IgG（滴度1/160）。与对照组相比，OMAS患儿整体HLA-II类等位基因DRB1 * 08、DRB1 * 10和DQB1 * 04频率显著升高（均p-adj<0.05）。亚组分析显示，特发性OMAS与DRB1 * 08、DQB1 * 04相关，而副肿瘤性OMAS与DRB1 * 10特异性相关。TCR分析发现，副肿瘤组中6条CDR3β序列（如CASSLDSYEQYF等）在4例以上患者中共享，而特发性组仅1条序列共享（CASSEGSNQPQHF）。两组间TCR克隆性指数无显著差异。
讨论
本研究首次在西班牙儿童队列中揭示OMAS的HLA-II类等位易感基因，支持T细胞介导的自身免疫机制。副肿瘤性OMAS中TCR序列的收敛性提示抗原驱动性T细胞应答，可能与神经母细胞瘤抗原相关；而特发性OMAS的异质性TCR谱系则暗示其病因多样性。DRB1 * 10在副肿瘤组的特异性关联及TCR共享特征，为区分两类OMAS提供了免疫学依据。局限性包括样本量较小，需更大队列和全基因组测序进一步验证。未来可结合TCR-肽段-HLA交叉反应实验，深入探索神经母细胞瘤蛋白与自身免疫的分子模拟机制。
结论
特发性与副肿瘤性OMAS虽临床表现相似，但具有不同的免疫遗传背景和T细胞应答特征。HLA分型和TCR分析有助于揭示疾病异质性，为精准免疫治疗提供新方向。
