综述：氟在制药中的应用以及含氟分子的合成策略在抗癌药物发现中的作用：综述

《Journal of Fluorine Chemistry》：Fluorine in Pharmaceuticals and Synthetic Strategies for Fluorine-Containing Molecules in Anticancer Drug Discovery: A Review

氟化药物在药效提升与代谢稳定方面具有显著作用，FDA批准的氟化抗癌药物如5-FU、氟尿嘧啶及其衍生物在结直肠癌、乳腺癌等治疗中占据重要地位。研究系统分析了氟代药物的结构-活性关系、合成路径及分子机制，特别探讨了三氟甲基团的药效优势。氟-18同位素在PET成像中的应用亦被提及。

　　

Vivek Kumar | Meenu | M. Shaquiquzzaman | M. Mumtaz Alam | Mymoona Akhter | Darakhshan Parveen | Mohammad Kaleem | Shyama Charan | Md. Khalid Saifullah | Sharba Tasneem

药物设计与药物化学实验室，药学教育与研究学院，贾米亚·哈姆达德大学，新德里-110062

摘要

氟已成为现代药物发现中的关键元素。它影响药物的药代动力学和药效学性质，从而影响整体的药理学特性。这一点从FDA批准的含氟药物数量不断增加中可见一斑，这些药物广泛应用于多种疾病领域，尤其是在肿瘤学领域。本文全面介绍了FDA批准的含氟药物，并重点介绍了它们在各种疾病中的临床应用。特别关注了含氟抗癌剂，追溯了从1955年到2024年这些药物的合成发展历程。通过整合结构、机制和合成方面的知识，本文强调了氟化在药物设计策略和治疗创新中的关键作用。此外，还对含氟药物进行了基于靶点的分类和构效关系（SAR）评估，以阐明特定的氟替代如何影响药物的效力、选择性和整体治疗效果。为了支持这些分析，文中提供了一个比较性的构效关系表格，详细说明了氟的位置、其对效力的影响以及背后的机制原理。本文提供的见解旨在指导未来的药物化学研究，以合理开发具有更强疗效和安全性特征的下一代含氟药物。

引言

法国化学家亨利·莫瓦桑（Henri Moissan）于1886年首次制备出了氟元素，他因此获得了1906年的诺贝尔奖[1]。人们对氟在药物研究中的作用的兴趣随着1955年一种强效糖皮质激素——氟氢可的松（Fludrocortisone）的发现而增加，该药物中的氢原子被氟原子取代[2]。氟具有多种独特的性质，这些性质使其在药物发现过程中备受研究人员和化学家的关注。作为电负性最强的原子之一，氟赋予碳-氟（C-F）键高度极化和亲脂性[3]。这种强C-F键增强了药物的抗代谢能力[4]，而其高电负性和小尺寸赋予了药物分子特殊的电子特性，从而提高了其药理活性[5]。氟可以很容易地替代氢原子和羟基[6]。氟化过程可以提高药物分子的效力、稳定性、选择性、膜通透性、药效学和药代动力学特性[7]。氟的引入会影响药物的药理性质，包括代谢稳定性、亲脂性和结合亲和力[8]。氟化可以是单取代、双取代或多取代的形式。在各种多氟基团中，三氟甲基（Trifluoromethyl）在药物发现项目中取得了显著的成功，因为它被用于多种重磅药物中[9]。预计市场上约20%的药物和30%的农用化学品含有一个或多个氟原子[10]。目前，氟化/氟扫描已成为生物有机和药物化学研究中药物发现的常规步骤[11]。除了在药物中的应用外，氟同位素¹⁸F在正电子发射断层扫描（PET）成像中也起着重要作用，因为它的半衰期为109.8分钟，便于在同一天完成成像。氟的低正电子发射能量使得成像具有很高的空间精度。所有这些特点使得¹⁸F成为PET成像的理想放射性同位素，人们投入了大量努力来寻找新的有效方法合成¹⁸F-PET示踪剂[12]。氟的核磁共振（NMR）特性进一步推动了其在磁共振成像（MRI）和肽/蛋白质工程中的应用[13]。 在本文中，我们总结了FDA批准的含氟药物，特别关注了抗癌剂，如图1所示。每种药物都根据其分子靶点进行了分类，并提供了关于其合成路线、治疗用途、作用机制和构效关系（SAR）的详细信息。此外，一个总结性表格强调了氟在增强药物效力、调节药代动力学特性以及提供每种药物更清晰的作用机制方面的关键作用。

章节摘录

氟尿嘧啶

查尔斯·海德尔伯格（Charles Heidelberger）博士被誉为氟嘧啶衍生物5-FU的发现者。1962年，5-FU获得了FDA的批准，在40多年的时间里，它是唯一被批准用于治疗晚期结直肠癌（CRC）和早期结肠癌辅助治疗的抗癌剂[14]。5-FU是一种核苷代谢抑制剂，用于治疗结肠和直肠腺癌、胃癌腺癌以及乳腺癌腺癌。

结论

在药物化学领域，含氟杂环化合物的使用日益增多。在过去三十年中，氟化学已成为获得生物活性化合物的重要工具。氟作为一种小而神奇的原子，在新药开发中发挥了重要作用。药物发现与化合物中氟基团的存在密切相关，这种氟基团负责不同杂环化合物的强效性和代谢稳定性。

缩写列表

B-Raf原癌基因Val600Glu突变碳-氟慢性淋巴细胞白血病间充质-上皮转化因子（HGF受体）结直肠癌

缩写	全称（与癌症相关的含义）
ABL1	Abelson酪氨酸蛋白激酶1
ALK	间变性淋巴瘤激酶
ALL	急性淋巴细胞白血病
AML	急性髓系白血病
AOC	晚期卵巢癌
ATP	三磷酸腺苷
AUL	急性未分化白血病
BOC	t-丁氧羰基（保护基团）
BRAF V600E
C-F
CLL
c-Met
CRC
DIBAL-H

CRediT作者贡献声明

Vivek Kumar：撰写——原始草案、方法学、研究、数据整理。 Meenu：撰写——审阅与编辑、方法学、研究、形式分析。 M. Shaquiquzzaman：可视化、验证、监督。 M. Mumtaz Alam：验证、监督、方法学。 Mymoona Akhter：验证、软件使用、资源管理。 Darakhshan Parveen：概念构思。 Mohammad Kaleem：研究。 Shyama Charan：撰写——审阅与编辑、形式分析。 Md. Khalid Saifullah：撰写——审阅与...

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢新德里贾米亚·哈姆达德大学药学教育与研究学院的药学化学系提供的必要设施。同时，我们也感谢印度政府科学技术部（DST）在DST-WOS-A计划（文件编号：SR/WOS-A/CS-101/2017）下提供的支持。