CD207+树突状细胞通过CD8+T细胞通路促进慢性阻塞性肺疾病肺气肿的机制研究

《Advanced Science》：CD207-Positive Dendritic Cells Promote Emphysema Through CD8+ T Cell Pathway in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

本综述系统阐述了CD207阳性树突状细胞（CD207+DCs）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）肺气肿进展中的核心作用。研究通过临床样本分析、动物模型（臭氧诱导）和体外实验证实，香烟烟雾和氧化应激诱导气道上皮细胞产生粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF），进而驱动CD207+DCs扩增。活化的CD207+DCs通过伯贝克颗粒（BGs）介导的主要组织相容性复合体I类分子（MHC-I）抗原交叉呈递，促进CD8+T细胞增殖活化及颗粒酶（GZMA/GZMB）表达，最终导致肺泡破坏和肺功能下降。该研究揭示了CD207+DCs作为肺气肿的关键免疫调控靶点，为COPD的免疫治疗提供了新策略。

　　

CD207⁺树突状细胞在肺气肿中的积累与功能

本研究通过临床样本分析发现，COPD患者小气道和肺泡区域的CD207⁺树突状细胞（DCs）和CD8⁺T细胞密度显著高于非吸烟者和吸烟对照组。CD207⁺DCs的密度与肺泡平均线性截距（MLI）呈正相关，与第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁%pred）等肺功能参数呈负相关。转录组数据分析进一步验证了CD8A基因表达与肺气肿严重程度及肺功能下降显著相关。

CD207⁺树突状细胞驱动实验性肺气肿及肺部炎症

利用臭氧（O₃）诱导的小鼠肺气肿模型，研究发现O₃暴露6周后，野生型（WT）小鼠肺泡破坏加剧，同时小气道和肺泡区域CD207⁺DCs浸润显著增加。CD207基因敲除（CD207^?/?）小鼠则表现出肺气肿程度减轻、炎症评分降低以及CD8⁺T细胞浸润减少。过继转移实验表明，将体外扩增的CD207⁺DCs回输至CD207^?/?小鼠后，可逆转其肺气肿表型，恢复CD8⁺T细胞扩张和颗粒酶表达。

CD207⁺树突状细胞促进CD8⁺T细胞扩增和颗粒酶表达

通路富集分析显示，CD207相关基因显著富集于T细胞毒性和MHC-Ib抗原呈递通路。在CD207^?/?小鼠中，肺泡区域CD8⁺T细胞积累及颗粒酶A（GZMA）、颗粒酶B（GZMB）表达均显著受损，而CD4⁺T细胞和B细胞（CD19^{++DCs缺失可抑制CD8+T细胞增殖及其效应细胞因子（如干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2））的分泌。}

伯贝克颗粒破坏损害CD207⁺树突状细胞的MHC-I trafficking和CD8⁺T细胞启动

机制研究表明，香烟烟雾提取物（CSE）和过氧化氢（H₂O₂）处理的人支气管上皮细胞（16HBE）可时间依赖性地上调硫酸乙酰肝素（HS）和高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的分泌。HS能显著激活CD207⁺DCs，上调其共刺激分子（CD86、CD80、CD40）和MHC-I的表达。透射电镜（TEM）显示CD207^?/?BMDCs中伯贝克颗粒（BGs）结构异常。布雷菲德菌素A（BFA）抑制BGs后，CD207⁺DCs表面MHC-I表达下降，且其驱动CD8⁺T细胞活化的能力受损，提示BGs在MHC-I胞内运输和抗原交叉呈递中起关键作用。

GM-CSF通过分化、增殖和早期存活促进CD207⁺树突状细胞扩增

细胞因子筛查发现，GM-CSF可浓度依赖性地促进CD207⁺DCs分化，并上调转录因子PU.1和Runx3表达。GM-CSF主要增强CD207⁺DCs的早期增殖和存活，而IL-34和IL-4也具促增殖作用。相反，TGF-β处理导致CD207⁺DCs存活率下降。临床样本免疫组化显示，COPD患者小气道GM-CSF表达升高，且与吸烟指数（包年）正相关。数据集分析进一步证实，吸烟者小气道中GM-CSF和CD207 mRNA水平显著上调。

吸烟与氧化应激促进气道上皮细胞产生GM-CSF

体外实验中，CSE和H₂O₂处理能显著诱导16HBE细胞GM-CSF mRNA表达和蛋白分泌。小鼠O₃暴露模型中也观察到肺泡灌洗液（BALF）和肺组织GM-CSF水平升高。这些结果提示，香烟烟雾和氧化应激可通过诱导气道上皮GM-CSF产生，进而驱动CD207⁺DCs扩增，最终放大CD8⁺T细胞介导的肺组织损伤。

综上所述，本研究揭示了CD207⁺DCs在COPD肺气肿发病中的核心作用：吸烟等应激源诱导上皮GM-CSF上调，促进CD207⁺DCs扩增；后者通过BGs依赖的MHC-I抗原呈递通路，激活CD8⁺T细胞毒性反应，导致肺泡结构破坏。靶向CD207⁺DCs或相关信号通路可能为COPD的免疫干预提供新思路。