《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Depression Aggravates Immune-Mediated Hepatitis Through NLRP3 Overactivation Induced by Intestinal Microbiota
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本研究揭示了抑郁症通过破坏肠道屏障完整性、诱导肠道源乳酸球菌（Lactococcus formosensis）易位至肝脏，进而过度激活肝巨噬细胞中NLRP3炎症小体，从而加重免疫性肝炎的新型机制。临床数据显示自身免疫性肝炎（AIH）患者抑郁患病率达40.8%，且与肝硬化风险显著相关。动物实验证实抗抑郁药米氮平可通过修复肠道屏障、抑制NLRP3通路缓解肝损伤，而针对L. formosensis的疫苗可有效阻断细菌易位。该研究为AIH的共病管理提供了理论依据和潜在治疗策略。
抑郁症与自身免疫性肝炎（AIH）的临床关联
临床研究纳入260例接受2年标准化治疗的AIH患者，发现抑郁患病率高达40.8%，显著高于健康对照组（15.0%）。抑郁患者表现为更高的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和免疫球蛋白G（IgG）水平，以及更低的补体C3、C4水平。逻辑回归分析显示，抑郁是AIH患者肝硬化的独立危险因素（OR=2.167），其他预测因子包括肝外自身免疫性疾病、腹部淋巴结肿大、低白蛋白和低血小板水平。
抑郁促进免疫性肝炎纤维化进程
在刀豆蛋白A（ConA）诱导的小鼠肝炎模型中，慢性不可预见温和应激（CUMS）干预显著加重肝纤维化，表现为胶原蛋白Iα1（Col1a1）、金属蛋白酶组织抑制剂1（Timp1）和α-平滑肌肌动蛋白（Acta2）基因表达上调，马松三色染色和天狼星红染色显示更广泛的纤维沉积。CUMS还导致小鼠死亡率显著上升（p=0.006），证实抑郁状态加速肝纤维化进展。
抑郁通过NLRP3炎症小体加剧肝脏炎症
AIH患者肝组织检测显示，抑郁患者NLRP3、半胱天冬酶1（CASP1）和白介素1β（IL1B）mRNA表达显著升高，免疫荧光显示NLRP3与巨噬细胞标志物CD68共定位增强。CUMS小鼠肝组织中CD45+CD11b+Ly6Chi促炎巨噬细胞浸润增加，NLRP3特异性抑制剂MCC950可逆转CUMS引起的肝损伤和炎症细胞聚集。
肠道屏障破坏是抑郁加重肝损伤的关键环节
抑郁AIH患者血清中D-乳酸、二胺氧化酶、脂肪酸结合蛋白2和脂多糖（LPS）水平升高，提示肠道通透性增加。CUMS小鼠模型显示肠道紧密连接蛋白（ZO1、闭锁蛋白）表达下降，荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖（FITC-D）和LPS血清浓度升高。ConA联合CUMS干预进一步加剧肠道屏障损伤，表明抑郁与肝损伤协同破坏肠黏膜完整性。
米氮平通过保护肠道屏障和抑制NLRP3发挥治疗作用
米氮平治疗显著改善CUMS+ConA小鼠的肠道通透性，上调ZO1和闭锁蛋白表达。在LPS处理的Caco-2细胞模型中，米氮平浓度依赖性增强紧密连接蛋白基因表达。同时，米氮平降低小鼠血清ALT/AST水平，抑制肝组织NLRP3、CASP1和IL1B表达，减少肝脾中CD45+CD11b+Ly6Chi巨噬细胞浸润。体外实验证实米氮平直接抑制LPS诱导的巨噬细胞NLRP3通路激活。
抑郁相关菌群驱动NLRP3过度激活
粪菌移植（FMT）实验显示，移植重度抑郁症（MDD）患者菌群的小鼠出现抑郁样行为，且ConA攻击后肝损伤加剧。从MDD菌群移植小鼠肝脏中分离出肠道源乳酸球菌（Lactococcus formosensis），其在MDD患者粪便中富集。单一定植L. formosensis可诱发小鼠抑郁样行为、肠道屏障损伤和细菌易位至肝脏及肠系膜淋巴结，并激活肝NLRP3炎症小体。
靶向L. formosensis疫苗的干预效果
针对L. formosensis的疫苗预处理可阻止细菌易位，减轻单一定植小鼠的肝炎症细胞浸润和血清ALT/AST升高。Western blot和PCR显示疫苗显著抑制肝组织NLRP3、CASP1和IL1B表达。L. formosensis上清液浓度依赖性激活小鼠腹腔巨噬细胞NLRP3通路，证实该菌直接参与炎症小体激活。
研究意义与临床转化价值
本研究首次阐明抑郁通过肠道菌群-肠-肝轴加重免疫性肝炎的机制，锁定L. formosensis为关键致病菌。抗抑郁药米氮平和菌群靶向疫苗展现出治疗潜力，为AIH共病抑郁的临床管理提供新策略。未来需开展多中心临床研究验证米氮平疗效，并深入探索L. formosensis在人类AIH中的致病性。
